一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法及应用，瑞舒伐他汀钙的中间体杂质化合物为1‑氯‑N‑(4‑(4‑氟苯基)‑5‑(羟甲基)‑6‑异丙基嘧啶‑2‑基)‑N‑甲基甲磺酰胺，

A rosuvastatin calcium intermediate impurity compound and its preparation method, purification method and Application

The invention discloses an intermediate impurity compound of rosuvastatin calcium and its preparation method, purification method and application. The intermediate impurity compound of rosuvastatin calcium is 1 chloro N (4 (fluorophenyl)(5 (hydroxymethyl)6 isopropylpyrimidine 2 group)N methylsulfonamide,

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法和应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的的制备方法、纯化方法及应用。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是由日本盐野义制药研制开发的一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。它可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，是一种有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。化合物I′所示化合物N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是制备瑞舒伐他钙药物的重要中间体，其结构如下：专利US5260440报道了由对氟苯甲醛为原料制备化合物I′，再由化合物I′制备瑞舒伐他汀钙的方法。但是，采用上述专利公开的制备路线制备化合物I′的产率及纯度均较低，因此，对其合成路线，以及合成方法中可能存在的影响产率及纯度的因素进行研究。发现该路线制备过程中会产生与化合物I′结构相近、较难除去的杂质I，其结构如下所示：迄今为止，关于该杂质的鉴别与去除均未报道，鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗高脂血症中的重要性，因此有必要对该中间体杂质的结构确认，分离纯化进行研究，并对化合物I′进行杂质含量控制，进而为瑞舒伐他汀钙药物的注册申报，生产中控以及质量控制提供帮助。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物，其结构如式I所示：一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，制备路线如下：具体步骤如下：步骤一，以化合物II为原料，溶于溶剂中，在碳酸钾和对甲基苯磺酰氯的作用下，与化合物III反应，得到化合物IV；步骤二，在DIBAL-H的作用下，所述化合物IV经还原，得到化合物V；步骤三，所述化合物V在PCC的作用下经氧化，得到化合物I。作为一种优选的技术方案，在所述步骤一中，所述化合物III由氯甲磺酰氯和甲胺反应制备；所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种；所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与碳酸钾的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～5。作为一种优选的技术方案，在所述步骤二中，所述化合物III与DIBAL-H的摩尔比为1：1～10。作为一种优选的技术方案，在所述步骤三中，所述化合物IV与PCC的摩尔比为1：1～5。一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的纯化方法，式I化合物粗品经过滤后，进一步通过重结晶或制备液相精制分离得到纯化后的式I化合物。作为一种优选的技术方案，所述重结晶溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、四氢呋喃、乙醚或氯仿/甲醇的混合溶剂。作为一种优选的技术方案，所述制备液相精制分离条件为：流动相为甲醇-水、乙醇-水、或乙腈-水，进行梯度洗脱，收集产品流份，真空或冷冻干燥即得。作为一种优选的技术方案，所述流动相为甲醇-水20％～100％有机相梯度洗脱；或所述流动相为乙醇-水20％～100％有机相梯度洗脱；或所述流动相为乙腈-水10％～100％有机相梯度洗脱。一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的应用，式I杂质化合物作为式I′化合物杂质检测标准品或对照品，式I′化合物的结构式如下：由于采用了上述技术方案，提供了一种瑞舒伐他汀钙的中间体杂质化合物1-氯-N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺及其制备方法、提纯方法和应用；并对瑞舒伐他汀钙的中间体N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的杂质含量进行了控制，尤其是上述杂质的含量不高于0.05％，这对瑞舒伐他汀钙的中间体工业化生产具有重要的质量监控意义，并对瑞舒伐他汀钙的注册申报及质量提高均有一定的帮助。附图说明以下附图仅旨在于对本专利技术做示意性说明和解释，并不限定本专利技术的范围。其中：图1是本专利技术实施例式I化合物的1H-NMR谱图；图2是本专利技术实施例式I化合物的HPLC谱图；图3是本专利技术实施例式I′化合物经纯化后的HPLC谱图。具体实施方式下面结合附图和实施例，进一步阐述本专利技术。在下面的详细描述中，只通过说明的方式描述了本专利技术的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在不偏离本专利技术的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。因此，附图和描述在本质上是说明性的，而不是用于限制权利要求的保护范围。一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物，其结构如式I所示：一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，制备路线如下：具体步骤如下：步骤一，以化合物II为原料，溶于溶剂中，在碳酸钾和对甲基苯磺酰氯的作用下，与化合物III反应，得到化合物IV；所述化合物III由氯甲磺酰氯和甲胺反应制备；所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种；所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与碳酸钾的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～5；在一些优选的技术方案中：反应II与化合物III的摩尔比为1：1～2；所述化合物II与碳酸钾的摩尔比为1：1～3；所述化合物II与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～2。步骤二，在DIBAL-H的作用下，所述化合物IV经还原，得到化合物V；所述化合物III与DIBAL-H的摩尔比为1：1～10；在一些优选的技术方案中，所述化合物III与DIBAL-H的摩尔比为1：3～6。步骤三，所述化合物V在PCC的作用下经氧化，得到化合物I；所述化合物IV与PCC的摩尔比为1：1～5；在一些优选的技术方案中，所述化合物IV与PCC的摩尔比为1：1～3。一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的纯化方法，式I化合物粗品经过滤后，进一步通过重结晶或制备液相精制分离得到纯化后的式I化合物。所述重结晶溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、四氢呋喃、乙醚或氯仿/甲醇的混合溶剂。所述制备液相精制分离条件为：流动相为甲醇-水、乙醇-水、或乙腈-水，进行梯度洗脱，收集产品流份，真空或冷冻干燥即得。所述流动相为甲醇-水20％～100％有机相梯度洗脱；或所述流动相为乙醇-水20％～100％有机相梯度洗脱；或所述流动相为乙腈-水10％～100％有机相梯度洗脱。式I化合物的HPLC谱图如图2所示。一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的应用，式I杂质化合物作为式I′化合物杂质检测标准品或对照品，式I′化合物的结构式如下：制备的瑞舒伐他汀钙中间体中含有的式I杂质化合物可以通过下述纯化方法去除，一种式I′化合物的纯化方法，将反应得到的式I′化合物粗品先用二氯甲烷进行浆化，再用乙腈重结晶，得到纯化后的式I′化合物成品。通过上述纯化方法，其中所述I′化合物成品纯度在99.5％以上，所述I′化合物杂质含量，尤其是式I杂质含量在在0.05％以下。在一些优选的技术方案中，其中所述I′化合物成品纯度在99.7％以上，所述I′化合物杂质含量，尤其是式I杂质含量在在0.03％以下。式I′化合物经纯化后的HPLC谱图如图3所示。本专利技术提供了一种瑞舒伐他汀钙的中间体杂质化合物1-氯-N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺及其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物，其特征在于，其结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物，其特征在于，其结构如式I所示：2.一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，制备路线如下：具体步骤如下：步骤一，以化合物II为原料，溶于溶剂中，在碳酸钾和对甲基苯磺酰氯的作用下，与化合物III反应，得到化合物IV；步骤二，在DIBAL-H的作用下，所述化合物IV经还原，得到化合物V；步骤三，所述化合物V在PCC的作用下经氧化，得到化合物I。3.如权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中，所述化合物III由氯甲磺酰氯和甲胺反应制备；所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种；所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与碳酸钾的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～5。4.如权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤二中，所述化合物III与DIBAL-H的摩尔比为1：1～10。5.如权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，张维冰，周长岳，石利平，徐春涛，万新强，陆梦云，翟晓晓，李娜，庞峰飞，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32