靶向前列腺特异性膜抗原的18/19F标记的化合物制造技术

本公开内容涉及包括两性离子三氟硼酸盐辅基的新化合物，其靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)，例如前列腺癌中的前列腺特异性膜抗原。该化合物具有式I，其中，每个R1是阴离子基团，L是接头，并且R2B‑F3是‑N(R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向前列腺特异性膜抗原的18/19F标记的化合物
本专利技术涉及新的氟标记化合物以及这些化合物的用途/方法，包括但不限于癌症成像和疗法的用途/方法。
技术介绍
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。据国家癌症研究所估计，2013年大约有238,590名男性被诊断患有前列腺癌，并且29,720名男性死于该疾病。前列腺癌是一种多因素疾病，年龄、饮食、种族、生活方式和遗传学被认为是肿瘤发生的因素。随着筛查、早期检测和治疗方案的进步，前列腺癌患者的预后有了显著改善。对于低度前列腺癌患者来说尤其如此，在这些患者中，积极的监测可能就足够了。然而，有些患者在最初诊断时患有侵袭性或转移性前列腺癌。在这种情况下，治疗转移性前列腺癌可能需要手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的组合。1941年，Huggins和Hodges表明，通过睾丸切除术的雄激素消融或外源性雌激素给药可以导致原发性和转移性肿瘤的消退(Huggins等人,1941,ArchSurg43:209-223)。此后，雄激素剥夺疗法(ADT)已经成为晚期前列腺癌护理标准的一个组成部分。患者倾向于对ADT反应积极，但是治疗反应是短暂的，复发是不可避免的。尽管雄激素的去势水平保持不变，但这种疾病仍然依赖雄激素受体(AR)，并进展成更致命的表型：抗去势前列腺癌(CRPC)。现今，CRPC的治疗仍然是一个重大的临床挑战。因此，对复发性前列腺癌的早期诊断和选择能够受益于新兴治疗方案的患者的能力是降低前列腺癌死亡率的关键。正电子发射断层成像(PET)是一种高度敏感和可量化的分子成像模式，它使用正电子发射物标记的放射性示踪剂来表征/评估/测量生物过程。结合CT(PET/CT)或MR(PET/MR)分别提高解剖分辨率或软组织对比度，PET已经成为癌症患者治疗中不可或缺的肿瘤学无创成像模式。2-[18F]氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)被广泛用于癌症的诊断、分期和监测治疗反应。然而，由于前列腺肿瘤中葡萄糖代谢缓慢，18F-FDG不推荐用于前列腺癌成像。已经开发了靶向不同代谢途径的其他PET示踪剂，包括：针对磷脂合成的11C-胆碱、18F-氟胆碱和18F-氟乙基胆碱；针对蛋白质合成11C-甲硫氨酸和抗-1-氨基-3-[18F]氟环丁基-1-甲酸(18F-FACBC)；以及针对脂肪酸合成的11C-乙酸酯和18F-氟乙酸酯。尽管这些示踪剂有可能应用于前列腺癌的早期诊断，但它们无法指导治疗方案。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种膜蛋白，在正常组织(肾脏除外)中低水平表达，但在晚期前列腺癌尤其是CRPC中高度上调。已经开发了几种放射性标记的PSMA靶向示踪剂，包括18F-DCFBC、18F-DCFPYL、68Ga-PSMA-HBED-CC、68Ga-PSMA-617、68Ga-PSMAI&T(图1)，并成功应用于临床，用于鉴定表达PSMA的前列腺癌和转移瘤。最重要的是，在临床试验中，用治疗性放射性核素Lu-177放射性标记的PSMA-617在治疗表达PSMA的前列腺癌患者中显示出效力(>50％阳性反应)。这进一步强调了需要一种敏感且易于获取的成像剂，该成像剂可以在临床中用于鉴定表达PSMA的前列腺癌患者，以接受有效的PSMA靶向疗法(诸如177Lu-PSMA-617)。虽然一些放射性标记的PSMA靶向示踪剂已经成功地用于临床，但是这些示踪剂对于常规和广泛的应用来说并不理想。由于市售68Ge-68Ga发生器的规模有限(最高达50mCi)，68Ga标记的PSMA靶向示踪剂通常仅以1至2个临床剂量制备。此外，由于68Ga的物理半衰期短(68min)，68Ga标记的示踪剂的使用仅限于医疗中心，这些医疗中心能够提供68Ge-68Ga发生器，并拥有放射化学人员/设施用于示踪剂的制备/质量控制。另一方面，18F具有更长的物理半衰期(109.7min)，并且可以通过医用回旋加速器容易地大规模生产(几个Ci)。因此，18F标记的示踪剂(诸如18F-FDG)非常适合在集中的放射性药厂生产，然后分发给偏远的医院来成像。然而，18F-DCFBC和18F-DCFPYL的生产需要多个反应步骤，并且导致低放射化学产率。此外，这种多步制备仍然是使用市售的符合GMP的合成模块生产它们的挑战。因此，在该领域中，对于用于前列腺癌或表达PSMA的其它癌症或疾病的无创成像的改进的18F标记的PET示踪剂仍存在未满足的需求。对于可用于治疗表达PSMA(例如前列腺癌)的疾病(例如癌症)的患者的PSMA靶向化合物(放射性标记的或其它的)也存在需求。必然不承认，也不应该解释为任何前述信息构成了针对本专利技术的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的各种实施方式涉及一种化合物，该化合物具有式I或为式I的盐或溶剂化物其中：每个R1独立地为CO2H、PO3H2、SO2H、SO3H、SO4H或OPO3H2；R2BF3为：-N(R3)2CH2BF3，其中每个R3独立地为：H、甲基、X2-X15烷基、X2-X15杂烷基、X3-X15芳基或X3-X15杂芳基；其中X2-X15烷基或X2-X15杂烷基是以下中的一种或多种：支链或直链；无环，环状或多环状；饱和或不饱和的；以及任选被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸酯/盐和硫酸酯/盐中的一种或多种取代；其中X3-X15芳基或X3-X15杂芳基是以下中的一种或多种：环状或多环状；芳族的或非芳族的；以及任选被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸酯/盐和硫酸酯/盐中的一种或多种取代；其中每个X独立地为C、N、O、P、S或Se；并且，其中-N(R3)2CH2BF3中的N通过在X2-X15烷基、X2-X15杂烷基、X3-X15芳基或X3-X15杂芳基中的至少两个C原子与X2-X15烷基、X2-X15杂烷基、X3-X15芳基或X3-X15杂芳基连接；或R2BF3形成吡啶鎓基团，其被-B-F3C-取代或被-CH2B-F3N-取代，并且其任选地被卤素、甲基基团、芳基基团、支链或直链烷基基团、羟基、酯、硫醇基、硫醚、胺、酮、甲醛、羧酸酯/盐、甲酰胺、腈、单卤代甲基基团、二卤代甲基基团和三卤代甲基基团中的一种或多种取代；或R2BF3形成：其中R为烷基或芳基；其中R为烷基或芳基；其中唑环任选地还被卤素、烷基、酮、甲醛、羧酸酯/盐、甲酰胺、腈、单卤代甲基基团、二卤代甲基基团和三卤代甲基基团中一种或多种取代；并且L是醚、酯、硫醚、二硫化物、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲基、磷酸二酯、聚乙二醇(PEG)、肽、多肽或R4R5R6，其中R4、R5和R6一起形成X1-X100烷基、X1-X100杂烷基、X3-X100芳基或X3-X100杂芳基，其中R4R5R6的X1-X100烷基或X1-X100杂烷基是以下中的一种或多种：支链或直链；无环、环状或多环状；饱和或不饱和的；以及任选地被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸酯/盐和硫酸酯/盐中的一种或多种取代；其中X3-X15芳基或X3-X15杂芳基是以下中的一种或多种：环状或多环状；芳族的或非芳族的；以及任选地被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸酯/盐和硫酸酯/盐中的一种或多种取代；并且其中每个X独立地为C、N、O、P、S或Se。该化合物可具有式II或其盐或溶剂化物R1可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物具有式I或为式I的盐或溶剂化物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.10 US 62/276,9061.一种化合物，所述化合物具有式I或为式I的盐或溶剂化物其中：每个R1独立地为CO2H、PO3H2、SO2H、SO3H、SO4H或OPO3H2；R2BF3：为-N(R3)2CH2BF3，其中，每个R3独立地为：H、甲基、X2-X15烷基、X2-X15杂烷基、X3-X15芳基或X3-X15杂芳基；其中，所述X2-X15烷基或所述X2-X15杂烷基是以下中的一种或多种：支链或直链；无环、环状或多环状；饱和的或不饱和的；并且任选地被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸盐/酯和硫酸盐/酯中的一种或多种取代；其中，所述X3-X15芳基或所述X3-X15杂芳基是以下一种或多种：环状或多环状；芳族或非芳族；并且任选地被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸盐/酯和硫酸盐/酯中的一种或多种取代；其中，每个X独立地为C、N、O、P、S或Se；并且其中，所述-N(R3)2CH2BF3中的N通过所述X2-X15烷基、所述X2-X15杂烷基、所述X3-X15芳基或所述X3-X15杂芳基中的至少两个C原子连接到所述X2-X15烷基、所述X2-X15杂烷基、所述X3-X15芳基或所述X3-X15杂芳基；形成吡啶鎓基团，所述吡啶鎓基团被-B-F3所C-取代或被-CH2B-F3所N-取代，并且所述吡啶鎓基团任选地被一个或多个卤素、甲基基团、芳基基团、支链或直链烷基基团、羟基、酯、硫醇基、硫醚、胺、酮、甲醛、羧酸酯/盐、甲酰胺、腈、单卤代甲基基团、二卤代甲基基团和三卤代甲基基团取代；或形成：其中，R为烷基或芳基；其中，R为烷基或芳基；其中，所述唑环任选地还被一个或多个卤素、烷基、酮、甲醛、羧酸酯/盐、甲酰胺、腈、单卤代甲基基团、二卤代甲基基团和三卤代甲基基团取代；并且L是醚、酯、硫醚、二硫化物、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲基、磷酸二酯、聚乙二醇(PEG)、肽、多肽或R4R5R6，其中R4、R5和R6一起形成X1-X100烷基、X1-X100杂烷基、X3-X100芳基或X3-X100杂芳基，其中R4R5R6的所述X1-X100烷基或所述X1-X100杂烷基是以下中的一种或多种：支链或直链；无环、环状或多环状；饱和的或不饱和的；以及任选地被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸酯/盐和硫酸酯/盐中的一种或多种取代；其中，所述X3-X15芳基或所述X3-X15杂芳基是以下中的一种或多种：环状或多环状；芳族的或非芳族的；以及任选地被卤族、酰胺、氧代、羟基、硫醇基、磷酸酯/盐和硫酸酯/盐中的一种或多种取代；并且其中，每个X独立地为C、N、O、P、S或Se。2.根据权利要求1所述的化合物，具有式II或其盐或溶剂化物3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是CO2H。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗索瓦·贝纳德，林国贤，大卫·佩林，刘志博，郭秀婷，潘金鹤，亚伦·罗克辛，马休·勒帕热，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚癌症局分支机构，英属哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA