一种维生素D类药物中间体的新合成方法技术

本发明专利技术公开了一种维生素D类药物中间体的新合成方法，其以醛中间体为基础原料，先用短链三烷基膦与相应的卤代烷烃经磷叶立德中间体制得磷叶立德，再通过醛中间体与磷叶立德的Wittig反应来构建碳碳双键，以此合成边链上C‑a、C‑b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。该发明专利技术提供的合成方法反应条件温和，便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题，降低了生产成本，适合工业化生产。

A new synthetic method of vitamin D intermediate

The present invention discloses a new synthesis method of vitamin D drug intermediates. Using aldehyde intermediates as basic raw materials, phosphorylide is synthesized from short-chain trialkyl phosphine and corresponding halogenated alkanes by phosphorylide intermediates, and then carbon-carbon double bonds are synthesized by Wittig reaction between aldehyde intermediates and phosphorylide. Vitamin D intermediates are linked to carbon carbon double bonds between a, C and B. The synthetic method provided by the invention has mild reaction conditions, is convenient for experimental operation, avoids the racemization of the product at high temperature, reduces the production cost and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种维生素D类药物中间体的新合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种维生素D类药物中间体的新合成方法。
技术介绍
1α，25-二羟维生素D3(简称为125D)是维生素D最有生理活性的代谢产物，它能够调节体内钙的平衡和骨的矿物质化、促进细胞的分化和抑制细胞增生，还与人体的免疫系统和衰老有关。基于上述生物活性功能，125D与骨质疏松、牛皮癣、肾功能不良或肾功能障碍、肿瘤等疾病有着密切的关系。但是，如将其用作治疗剂量，会产生高钙血症不良副反应。维生素D类药物作为125D的类似物，既保留了其生物活性功能，又避免了不良反应，应用日渐广泛。有一些维生素D类药物，它们的结构通式如式1所示，其特征是分子中边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接，这些维生素D类药物主要有钙泊三醇(式14)、帕立骨化醇(式15)、西奥骨化醇(式16)以及替索骨化酯(式17)。其中，钙泊三醇用于治疗寻常性银屑病(牛皮癣)，国内外均已上市；帕立骨化醇用于预防和治疗由Ⅲ期和Ⅳ期慢性肾衰竭引起的继发性甲状旁腺功能亢进，国外已上市，国内正在报批审评中；西奥骨化醇用于抗肿瘤以及作为免疫抑制剂，产品尚未上市。以上药物的合成过程中，边链上C-a、C-b之间碳碳双键的构建是很重要的实验步骤。文献Tetrahedron，1987，43(20)：4609～4619报道的钙泊三醇的合成方法中，C-a、C-b之间的碳碳双键通过以下的Wittig反应构建：其中，反应溶剂为二甲亚砜，反应温度105℃。专利CN107176919所公开的帕立骨化醇的合成方法中，边链上C-a、C-b之间的碳碳双键通过相应的醛和苯基(Ph-)膦在氨基钠存在下发生Wittig反应来构建，所用溶剂为四氢呋喃，反应温度-78℃。专利CN101830839所公开的西奥骨化醇的合成方法中，边链上C-a、C-b之间的碳碳双键的构建方法与专利CN107176919类似，反应在丁基锂或者NaH存在下进行，所用溶剂为四氢呋喃或其它非质子溶剂，反应温度0～-78℃。专利WO9407853和专利CN1094034所公开的包括替索骨化酯在内的维生素D系列的25羧酸衍生物的合成方法中，边链上C-a、C-b之间的碳碳双键的构建方法与文献Tetrahedron，1987，43(20):4609～4619类似，反应在DMSO或甲苯中进行，反应温度90～120℃。以上Wittig反应中所用的磷叶立德都由苯基膦制得。反应过程中，需要使用有机金属试剂来提供碱性环境，反应温度或者很低(0～-78℃)，或者偏高(100℃左右)。过低的反应温度在给实验操作带来不便的同时，也提高了生产成本。而反应温度太高时，会发生消旋化作用，生成(20R)副产物。因此，很有必要开发一种新的合成方法，以解决上述弊端。
技术实现思路
鉴于以上问题，本专利技术的目的在于提供一种维生素D类药物中间体的合成方法，该合成方法所用的Wittig试剂由短链三烷基膦制得，简单易得。反应过程中，无需使用有机金属试剂或者无机碱来提供碱性环境，且反应温度条件比较温和，不但便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题。为了达到上述目的，本专利技术提供了一种维生素D类药物中间体的新合成方法，所述维生素D类药物中间体的结构式为具体合成路线如下：式中，式1为中的一种，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10均为硅醚保护基；式2为短链三烷基膦，其中R′为碳原子数为1-6的烷基；式3为卤代烷烃，其中R″与R2取代基相同；式4为磷叶立德中间体；式5为磷叶立德；式6为中的一种；具体合成方法如下：先用式2所示的短链三烷基膦为原料，与式3所示的卤代烷烃发生反应，得到式4所示的磷叶立德中间体；再由磷叶立德中间体制得式5所示的磷叶立德；磷叶立德与式6所示的醛中间体发生Wittig反应来构建碳碳双键，合成式1所示的边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。优选的，所述R′为乙基、丙基、正丁基中的任意一种，所述X为Cl、Br、I中的任意一种。优选的，所述硅醚保护基为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的任意一种。优选的，所述磷叶立德中间体的具体合成步骤如下：将所述短链三烷基膦与所述卤代烷烃按照1﹕1的摩尔比混合均匀，然后置于0～30℃下反应1～3h，反应完毕后往反应液中加入有机溶剂一，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入有机醚溶剂，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为所述磷叶立德中间体；其中，所述短链三烷基膦、所述有机溶剂一以及所述有机醚溶剂的比例为0.05～0.25g：1mL：1～3mL。优选的，所述有机醚溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。优选的，所述磷叶立德的具体合成步骤如下：将所述磷叶立德中间体用有机溶剂一溶解后，再用浓度为1～6mol/L的NaOH溶液提取；提取完毕收集有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后，即得到所述磷叶立德；其中，所述磷叶立德中间体、所述有机溶剂一以及所述NaOH溶液的比例为0.05～0.15g：1mL：1mL。优选的，所述有机溶剂一为甲苯、正己烷、二氯甲烷、氯仿中的任意一种。优选的，所述维生素D类药物中间体的具体合成步骤如下：将所述醛中间体与有机溶剂二按照1kg﹕2.5L～7.5L的比例混合均匀，得到醛中间体溶液；将所述的磷叶立德与有机溶剂二按照1kg﹕0.5L～2.5L的比例混合均匀，得到磷叶立德溶液；将所述磷叶立德溶液滴加到所述醛中间体溶液中，且所述醛中间体与所述的磷叶立德的摩尔比为1﹕1～5，滴加完毕后于0～60℃下进行Wittig反应，反应6～10h后停止反应，即得到所述维生素D类药物中间体。优选的，所有机溶剂二为二甲亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的任意一种。与现有方法相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开了一种维生素D类药物中间体的新合成方法，其以醛中间体为基础原料，先用短链三烷基膦与相应的卤代烷烃经磷叶立德中间体制得磷叶立德，再通过醛中间体与磷叶立德的Wittig反应来构建碳碳双键，以此合成边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。本专利技术提供的合成方法反应条件温和，便于实验操作，而且避免了高温下产物发生消旋化作用的问题，降低了生产成本，适合工业化生产。具体实施方式为了使本领域方法人员更好地理解本专利技术的方法方案能予以实施，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。需要说明的是，实施例1-4中溴代烷烃中的Br用Cl和I替代后效果相同；三正丁基膦中的正丁基用乙基、丙基替代后效果相同；得到的中间体中叔丁基二甲基硅基(TBS)和三甲基硅基(TMS)用三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的任意一种替代后效果相同。实施例1合成钙泊三醇中间体1、合成磷叶立德中间体23将240g溴代烷烃22与300g三正丁基膦21混合均匀，然后置于0℃下反应3h本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素D类药物中间体的新合成方法，所述维生素D类药物中间体的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种维生素D类药物中间体的新合成方法，所述维生素D类药物中间体的结构式为其特征在于，具体合成路线如下：式中，式1为中的一种，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10均为硅醚保护基；式2为短链三烷基膦，其中R′为碳原子数为1-6的烷基；式3为卤代烷烃，其中R″与R2取代基相同；式4为磷叶立德中间体；式5为磷叶立德；式6为中的一种；具体合成方法如下：先用式2所示的短链三烷基膦为原料，与式3所示的卤代烷烃发生反应，得到式4所示的磷叶立德中间体；再由磷叶立德中间体制得式5所示的磷叶立德；磷叶立德与式6所示的醛中间体发生Wittig反应来构建碳碳双键，合成式1所示的边链上C-a、C-b之间为碳碳双键连接的维生素D类药物中间体。2.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述R′为乙基、丙基、正丁基中的任意一种，所述X为Cl、Br、I中的任意一种。3.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述硅醚保护基为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的任意一种。4.根据权利要求1所述的维生素D类药物中间体的新合成方法，其特征在于，所述磷叶立德中间体的具体合成步骤如下：将所述短链三烷基膦与所述卤代烷烃按照1﹕1的摩尔比混合均匀，然后置于0～30℃下反应1～3h，反应完毕后往反应液中加入有机溶剂一，使反应液中固体物质全部溶解，然后再往反应液中加入有机醚溶剂，此时反应液中出现固体沉淀，当固体沉淀量不再增加时即对反应液进行过滤，过滤出的固体沉淀即为所述磷叶立德中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：拓进源，
申请(专利权)人：西安秦凯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61