一种阿托伐他汀中间体制备的方法技术

一种阿托伐他汀中间体制备的方法，属于医药中间体的制备技术领域，可解决现有阿托伐他汀中间体的制备方法路线长，操作复杂，原料昂贵的问题，本发明专利技术采用“一锅法”的方法，首先对氟苯甲醛和ATS‑9进行缩合生成亚胺，亚胺和异丁酰氯发生N‑酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3‑苯基丙炔酰苯胺发生1,3‑偶极环加成‑脱除反应，生成目标物(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羧基]‑1H‑吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环己烷‑4‑乙酸叔丁酯。本发明专利技术的合成方法所得最终产物产率高，可高达70‑75%。

A preparation method of atorvastatin intermediate system

The invention relates to a preparation method of atorvastatin intermediate, belonging to the technical field of pharmaceutical intermediate preparation, which can solve the problems of long preparation route, complex operation and expensive raw materials of the existing atorvastatin intermediate. The imine and isobutyryl chloride react with N acylation, then react with tertbutyl isonitrile, then with tertbutyl isonitrile, and finally react with 382phenylproparynylaniline with 1,382dipolarcycloadaddition, and the target compound (4R820cis) 8206820 [2820 [2820 (2820 (4 fluorophenyl) 8205820 (1820isopropyl) 8203820phenyl [[[[[(4 phenylamine]]] [4 phenyl] phenyl [[[(1820isopropyl) [[3 phenyl] phenyl] phenyl [[[[[[(4 phenyl] phenyl]]]]Carboxyl]1H_pyrrole 1] 2,2] two, methyl 1,3, two, oxo cyclohexane 4, and tert butyl acetate. The synthetic product obtained by the invention has high yield and can reach up to 70 75%.

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀中间体制备的方法
本专利技术属于医药中间体的制备
，具体涉及一种阿托伐他汀中间体制备的方法。
技术介绍
阿托伐他汀（Atorvastatin）是由美国华纳-兰伯特研制成功的新型的、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，1997年在英国和美国上市，为第三代他汀类血脂调节药物，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治，其化学名为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸。(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀的关键中间体之一。目前为止，关于该中间体的合成路线的报道如下：美国专利：7,250,444中公开了以对氟苯乙酸为起始原料，经酯化、溴代反应得到2-溴-对氟苯乙酸乙酯，然后与(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯（ATS-9）的进行胺解，再进行酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1,3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合得到化合物1，这种制备方法存在合成路线长，操作复杂和原子经济差等缺点。美国专利5,103,024.5,155,251.5,245,047.5,280,126和德国专利330172.643689中公开了以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与ATS-9进行Paal-Knorr反应得到该中间体，这种制备方法具有原料昂贵，操作复杂等缺点。
技术实现思路
本专利技术针对现有阿托伐他汀中间体的制备方法路线长，操作复杂，原料昂贵的问题，提供一种阿托伐他汀中间体制备的方法。本专利技术采用如下技术方案：一种阿托伐他汀中间体制备的方法，采用“一锅法”的方法，首先对氟苯甲醛和ATS-9进行缩合生成亚胺，亚胺和异丁酰氯发生N-酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。一种阿托伐他汀中间体制备的方法，包括如下步骤：第一步，在氮气的保护下，将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、溶剂15ml，加入装有5g的催化剂的100ml容器中，室温下搅拌12-24h，得到亚胺溶液；第二步，将第一步所得的亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应，得到混合溶液A；第三步，向混合溶液A中加入叔丁基异腈，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B；第四步，向混合溶液B中加入3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，得到混合溶液C；第五步，将混合溶液C经乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚(V乙酸乙酯:V二氯甲烷=1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：在氮气的保护下，将2.34g异丁酰氯滴加到亚胺溶液中，在搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液A。第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下：将亚胺溶液中的催化剂过滤掉，得到滤液，在氮气的保护下，将滤液滴加到装有2.34g异丁酰氯和10ml溶剂的容器中，在搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液A。第三步所述反应过程如下：向混合溶液A中加入3.31g缚酸剂，再滴加1.66g叔丁基异腈，在搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B。第三步所述反应过程如下：将1.66g叔丁基异腈滴加到混合溶液A中，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B。第四步所述反应过程如下：将4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺滴加到混合溶液B中，搅拌条件下，室温反应24h。第四步所述反应过程如下：向混合溶液B中加入3.31g缚酸剂，再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺，搅拌条件下，室温反应24h。所述催化剂为3Å分子筛。所述缚酸剂为无水碳酸钾。所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。为了更好的说明本专利技术的合成方法合成的阿托伐他汀中间体的结构，分别进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱表征，具体分析如下：白色固体，熔点：142-145°C，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01–1.08(m,1H),1.27(s,3H),1.35(s,3H),1.42(s,9H),1.52(d,6H,J=7.1Hz),1.66–1.69(m,2H),2.23(dd,1H,J=15.3,6.1Hz),2.37(dd,1H,J=15.3,7.1Hz),3.53–3.59(m,1H),3.66–3.70(m,1H),3.79–3.85(m,1H),4.03–4.17(m,2H),6.87(s,1H),6.93–6.98(m,3H),7.06(d,2H,J=8.0Hz),7.14–7.17(m,9H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：18.7,19.6,21.7,22.0,26.2,28.3,30.1,36.2,38.3,41.1,42.6,66.1,66.5,80.8,98.9,115.5,115.6,115.7,119.8,122.0,123.7,126.8,128.5,128.5,128.6,128.9,129.0,130.7,133.4,133.5,134.8,138.6,141.6,161.5,163.5,165.1,170.3。本专利技术的有益效果如下：1.本专利技术采用“一锅法”合成工艺，合成步骤少，所用试剂廉价，原料来源丰富，操作简单、安全，适合规模化工业生产。2.本专利技术的合成方法所得最终产物产率高，可高达70-75%。附图说明图1为本专利技术的阿托伐他汀中间体的结构式；图2为本专利技术的合成方法反应原理；图3为本专利技术的阿托伐他汀中间体的核磁共振氢谱图；图4为本专利技术的阿托伐他汀中间体的核磁共振碳谱图。具体实施方式实施例1在氮气的保护下，首先依次用注射器将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、四氢呋喃15ml，加入装有3Å分子筛5g的100ml两口烧瓶（带搅拌磁子）中，室温下搅拌12-24h；在氮气的保护下，用注射器将异丁酰氯2.34g慢慢滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后室温反应1h后，然后将碳酸钾3.31g加入到上述反应液中，再用注射器将叔丁基异腈1.66g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后室温反应1h后，用注射器将3-苯基丙炔酰苯胺4.42g滴加到反应液中，并不断搅拌，加完后室温反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀中间体制备的方法，其特征在于：采用“一锅法”的方法，首先对氟苯甲醛和ATS‑9进行缩合生成亚胺，亚胺和异丁酰氯发生N‑酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3‑苯基丙炔酰苯胺发生1,3‑偶极环加成‑脱除反应，生成目标物(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羧基]‑1H‑吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环己烷‑4‑乙酸叔丁酯。

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀中间体制备的方法，其特征在于：采用“一锅法”的方法，首先对氟苯甲醛和ATS-9进行缩合生成亚胺，亚胺和异丁酰氯发生N-酰基化反应，完后再与叔丁基异腈反应，最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步，在氮气的保护下，将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、溶剂15ml，加入装有5g的催化剂的100ml容器中，室温下搅拌12-24h，得到亚胺溶液；第二步，将第一步所得的亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应，得到混合溶液A；第三步，向混合溶液A中加入叔丁基异腈，搅拌条件下，室温反应1h，得到混合溶液B；第四步，向混合溶液B中加入3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应，得到混合溶液C；第五步，将混合溶液C经乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物进行柱层析分离，用乙酸乙酯:石油醚(V乙酸乙酯:V二氯甲烷=1:4)为洗脱液色谱柱分离，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法，其特征在于：第二步...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧君，贾治芳，宋金萍，卢珍，刘文，韩生华，冯锋，郭永，
申请(专利权)人：山西大同大学，
类型：发明
国别省市：山西,14