The invention relates to a method for preparing the intermediate of atorvastatin calcium, belonging to the technical field of synthesis of pharmaceutical intermediate, which can solve the problems of long synthetic route, complex operation and expensive raw materials of the existing synthesis methods of atorvastatin calcium intermediate. The method adopts \one-pot\ method, in which isobutyraldehyde and ATS_9 are first condensated to form imine, sub-imine. N\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\Carboxyl]1H_pyrrole 1 2,2] two 1,3, two oxo cyclohexane 4 butyl acetate. The synthetic product obtained by the invention has high yield and can reach up to 72 75%.
【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法
本专利技术属于医药中间体的合成
,具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙化学名为[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1),该药物为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂,用于治疗高胆固醇血症、混合性高脂血症等症,是进口药立普妥或国产药阿乐的有效成分。(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体之一。目前为止,关于该中间体合成路线的报道如下:美国专利:7,250,444中公开了以对氟苯乙酸为起始原料,经酯化、溴代反应得到2-溴-对氟苯乙酸乙酯,然后与(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(ATS-9)的进行胺解,再进行酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1,3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸,然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合得到该中间体,这种制备方法存在合成路线长,操作复杂和原子经济差等缺点。美国专利5,103,024.5,155,251.5,245,047.5,280,126和德国专利330172.643689中公开了以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与ATS-9进行Paal-Knorr反应得到 ...
【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:采用“一锅法”的方法,首先异丁醛和ATS‑9进行缩合生成亚胺,亚胺和对氟苯甲酰氯发生N‑酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3‑苯基丙炔酰苯胺发生1,3‑偶极环加成‑脱除反应,生成目标物(4R‑cis)‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羧基]‑1H‑吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环己烷‑4‑乙酸叔丁酯。
【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:采用“一锅法”的方法,首先异丁醛和ATS-9进行缩合生成亚胺,亚胺和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体制备的方法,其特征在于:包括如下步骤:第一步,在氮气的保护下,将1.73g的异丁醛、5.46g的(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯和15mL的溶剂依次加入装有5g的催化剂的容器中,室温下搅拌12-24h,得到亚胺溶液;第二步,将第一步所得的亚胺溶液和对氟苯甲酰氯发生N-酰基化反应,得到混合溶液A;第三步,向第二步的混合溶液A中加入1.66g叔丁基异腈,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B;第四步,向第三步所得混合溶液B中加入3.17-3.31g缚酸剂后,再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺,滴加完成后,搅拌条件下,室温反应24h,得到混合物C;第五步,将第四步所得混合物C用乙酸乙酯...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘慧君,王科伟,马琦,卢珍,解海,刘建红,冯锋,郭永,
申请(专利权)人:山西大同大学,
类型:发明
国别省市:山西,14
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