异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术采用7‑芳亚甲基异长叶烷酮类化合物为原料，与硫脲环化反应得到异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物。采用MTT法测试了化合物对人乳腺癌MDA‑MB‑231细胞、人宫颈癌Hela细胞和人肝癌HepG‑2细胞的体外抗增殖活性，并针对小鼠单核巨噬细胞Raw264.7进行了细胞毒性测试。结果表明，化合物2l对MDA‑MB‑231细胞表现出最强的抗肿瘤活性，化合物2i对HeLa细胞表现出最强的抗肿瘤活性，化合物2g对HepG‑2细胞表现出最强的抗肿瘤活性。可见异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物作为抗肿瘤药物将具有很好的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于精细有机合成
和药物合成
，涉及异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
嘧啶杂环结构广泛存在于天然产物中，此类化合物具有重要的药理活性，如具有钙拮抗、降压、α1a-拮抗和抗癌等活性等。另外，从海洋生物中分离得到的一些具有生物活性的胍类生物碱，如Crambine,Batzelladine和Ptilomycalin中也含有嘧啶母核，其中生物碱BatzelladineA和BatzelladineB是首次报道能够抑制HIVgp-120并与人体免疫细胞CD4细胞结合的小分子量天然产物，有望成为治疗爱滋病(AIDS)的药物。硫脲类化合物结构中由于存在不同取代的肽键，不仅具有广谱的抗菌性能，还具有极好的生物活性如消炎、抗过敏、抗病毒、抗菌等。同时硫脲嘧啶类药物为临床上常用的治疗甲状腺功能亢进症的药物。二氢嘧啶酮是一类重要的比吉内利反应产物，因其具有多种药理活性，所以在药物发现与设计领域中，二氢嘧啶酮也被认为是一种优势骨架。近年来，二氢嘧啶酮受到了人们广泛的关注和研究，关于二氢嘧啶酮衍生物的研究报道，并发现了许多具有研究价值的先导化合物，为药物开发提供了许多重要的信息。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物。本专利技术的另一目的在于提供异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的制备方法。技术方案：为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物，结构式为：式中：R为4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基。异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物，具体名称和结构式如下：化合物2a：4-(4'-氯苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2b：4-(4'-溴苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2c：4-(4'-氟苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2d：4-(4'-甲基苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2e：4-(4'-甲氧基苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2f：4-苯基-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2g：4-(3'-硝基苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2h：4-(4'-硝基苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2i：4-(2'-吡啶基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2j：4-(2'-氯苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2k：4-(2'-溴苯基)-6,6,10,10-四甲基-3,4,5,6,8,9,10,10a-八氢-1H-6a,9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2l：4-(2′-氟苯基)-6，6，10，10-四甲基-3，4，5，6，8，9，10，10a-八氢-1H-6a，9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2m：4-(2′-甲基苯基)-6，6，10，10-四甲基-3，4，5，6，8，9，10，10a-八氢-1H-6a，9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：化合物2n：4-(2′-甲氧基苯基)-6，6，10，10-四甲基-3，4，5，6，8，9，10，10a-八氢-1H-6a，9-桥亚甲基苯[并]喹唑啉-2-硫酮，结构式如下：异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的制备方法，采用7-芳亚甲基异长叶烷酮为起始原料，以乙醇和叔丁醇为溶剂，用叔丁醇钾为催化剂，与硫脲进行环化反应得到异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物。其反应式如下：R为：a：4-氯苯基b：4溴苯基c：4-氟苯基d：4甲基苯基e：4-甲氧基苯基f：苯基g：3-硝基苯基h：4硝基苯基i：2-吡啶基j：2-氯苯基k：2溴苯基1：2氟苯基m：2-甲基苯基n：2-甲氧基苯基异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的制备方法，具体合成步骤如下：(1)将7-芳亚甲基异长叶烷酮，乙醇、叔丁醇混合溶剂，硫脲，叔丁醇钾依次加入反应器中，回流反应，GC跟踪检测反应至原料转化率为60％以上，将溶剂蒸出后，加入乙酸乙酯溶解，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤至中性，有机层再用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩后得到粗产物；(2)采用制备性硅胶板层析将粗产物纯化，得到异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物。步骤(1)中，混合溶剂中乙醇与叔丁醇的体积比为1:3。异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤细胞包括人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人宫颈癌细胞HeLa和人肝癌细胞HepG-2。有益效果：与现有技术相比，本专利技术的优点如下：(1)异长叶烷酮作为可再生资源长叶烯的衍生物，具有资源丰富、价格低脸，有利于工业化生产。(2)异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的合成工艺具有操作简单、溶剂可回收利用等优点，符合可持续发展的要求。(3)异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的合成为拓展我国松节油资源的综合利用渠道、提高松节油的利用价值具有重要意义。由于异长叶烷酮本身具有较好的生物活性，本专利技术采用羟醛缩合和环化反应，将二氢嘧啶硫酮活性官能团构筑到异长叶烷酮骨架上，开发具有生物活性的异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物具有重要意义。具体实施方案下面结合具体实施案例对该专利技术进一步说明。实施例1(1)异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的制备将0.01mol中间体7-芳亚甲基异长叶烷酮1a～1n，80mL(20mL乙醇+60mL叔丁醇)溶剂，0.012mol硫脲，0.02mol叔丁醇钾依次加入带有温度计和回流冷凝管的250mL的三口烧瓶中。回流反应30h，GC监测反应至原料转化率为60％以上，将溶剂蒸出后，加入乙酸乙酯溶解，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤至中性，有机层再用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩后得到粗产物。采用制备性硅胶板层析将粗产物纯化，得到异长叶烷基二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物，其特征在于，结构式为：

【技术特征摘要】
1.异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物，其特征在于，结构式为：式中：R为4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基。2.权利要求1所述的异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的制备方法，其特征在于：采用7-芳亚甲基异长叶烷酮为起始原料，以乙醇和叔丁醇为溶剂，用叔丁醇钾为催化剂，与硫脲进行环化反应得到异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物。3.根据权利要求2所述的异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7-芳亚甲基异长叶烷酮，乙醇、叔丁醇混合溶剂，硫脲，叔丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨益琴，马崇慧，王石发，单宇，黄真真，董阜豪，谷文，徐徐，王芸芸，吴陈亮，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32