形状改变的药物递送装置和方法制造方法及图纸

使用生物影响药物的药物递送，特别地利用形状改变的药物递送装置。包括从体外的伸长状态变为释放试剂的体内的卷状物的用于递送治疗剂的储藏物的实施方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】形状改变的药物递送装置和方法相关申请的交叉引用本专利申请要求2015年11月25日提交的美国临时申请序列号62/260,068和2016年4月6日提交的美国临时申请序列号62/319,033的优先权，其在本文中通过引用在此并入。

涉及使用生物影响药物的药物递送。背景药物递送是制作和使用用于根据需要在体内输送治疗剂以安全地实现其期望治疗效果的制剂、技术和系统的领域。药物递送是涉及许多科学家和科学学科的活跃领域。存在发现新的和更好的用于递送治疗剂的方式的持续需求。专利技术概述药物递送装置在眼中的放置和成功使用具有挑战性，因为眼的内部对异物非常敏感，具有有限的体积，并且来自手术植入过程的组织创伤可能具有严重的后遗症。在本文中描述具有有利于放置的修长轮廓以及在放置后不同的紧凑节约空间的形状的储藏物(depots)，其用于递送TKI或其他治疗剂，例如蛋白质、抗体或抗体片段。药物储藏物的载体(媒介物，vehicle)组分的一个实施方案是在体外成形为细棒状物但是在体内转变为弯曲的、盘绕的或甚至螺旋的水凝胶的高度生物相容材料。可以选择水凝胶基体和TKI或其他试剂以提供适合于受控药物递送(甚至在许多个月的时间内)的条件。在本文中陈述药物递送的材料和方法，其可用于眼睛并且一般可用于身体。在本文中描述卷曲成复杂形状的水凝胶，其作为用于递送试剂的载体具有多个优点。附图简述图1是人眼的透视图；图2是人眼的局部切除透视图，示出用于放置药物递送装置的穿入眼内空间中的皮下注射针头；图3是人眼的横截面图；图4是具有多个刻痕(scores)或薄弱区的棒形储藏物的图示，所述多个刻痕或薄弱区有利于棒形在水溶液中改变为弯曲形状的储藏物；图5是由两层不同载体材料制成的棒形储藏物的图示，所述载体材料具有不同的溶胀或伸长系数，以使得所述储藏物在暴露于水溶液后改变形状；图6是通过一种材料在另一种材料周围形成层而制成的棒形储藏物的图示，所述材料具有不同的溶胀或伸长系数，以使得所述储藏物在暴露于水溶液后改变形状；图7A-7B提出制作图5或6的载体的方法；图8图示制作如图6中的载体的方法；图9是经干燥的包含在第一材料上方作为层设置的第二材料的载体的显微照片，所述载体如实施例1所述制备；30x放大率，具有直径尺寸测量值；图10A-10C示出显示图9的载体在水性生理缓冲盐水溶液中从初始的棒形改变为螺旋形的三个连续图像；图11A-11C示出显示图9的载体在包含透明质酸的粘性水性生理缓冲盐水溶液中从初始的棒形改变为螺旋形的三个连续图像；图12A-12D示出显示如实施例1中所述制备的载体的形状在兔眼中从初始的棒形改变为螺旋形的四个连续图像；图13A是根据实施例3A制作的载体的照片；图13B是根据实施例3B制作的载体的照片；图13C-13D是根据实施例3B制作的单个盘绕纤维的两个图像；图14A-14B是根据实施例6制作的水化盘绕纤维在t＝30分钟时的尺寸的图示；图15A-15F是如实施例10所述的制作纤维储藏物的方法的照片；图16A-16C是通过实施例11的方法制作的干纤维储藏物和水化盘绕纤维储藏物的图像；在水化之前(16A)或之后(16B，16C)；图17A-17B是具有新月形药物负载涂层的水凝胶储藏物的图像，其中在侧视图(17A)和端视图(17B)中，降解快的颈缩后的纤维已经降解，留下沿纤维长度的空柱；图18A是装载到27规(gauge)TW针头中的干纤维储藏物(涂覆且颈缩后的纤维系统)的图像；图18B是在指尖上的水化且盘绕的纤维储藏物的图像(试剂：阿西替尼(axitinib))；图18C-18D是水化盘绕纤维储藏物的纤维照片图像(药物：阿西替尼)；图19提供实施例13中所述的实验的结果，其中多个纤维被含有牛IgG喷雾干燥颗粒的外部水凝胶涂覆，显示出形成卷形所需的时间；图20提供实施例14中所述的实验的结果，其中多种直径的载体与形成含有牛IgG的卷形储藏物所需的时间相关；图21提供用于将多个纤维顺次引入到储藏物中的实施例15中所述的第一系列实验的结果，考虑了眼睛的体积和工作区；图22提供用于将多个纤维顺次引入到储藏物中的实施例16中所述的第二系列实验的结果，考虑了眼睛的体积和工作区；图23是干纤维的颈缩(necking)机制的图示；图24是结晶度在颈缩过程中的作用的图示。结晶区为储藏物提供尺寸稳定性，直到储藏物被放置在溶剂(例如水或体液)中或加热到高于熔融点；图25A-25C是如实施例17中所述的颈缩后的载体的体内药物递送试验的显微照片；和图26A-26C是如实施例17中所述的盘绕二元聚合物(bipolymer)的体内药物递送试验的显微照片。详述至眼睛的药物递送是活跃的领域。用于治疗眼病的药物的改善已经为患者产生新的选择，包括受控释放装置。一些眼部药物递送装置如同传统的药物递送装置，例如通过膜或通过渗透泵送从腔室释放药物。然而，这些具有一些限制性，包括眼睛可以承受的有限体积。用于眼部延长释放的另一途径是将药物放到可降解颗粒中，所述可降解颗粒被注射到眼睛中。然而，有时存在问题，所述颗粒沉降到视网膜上并且造成接触毒性。本领域的创新者于是创造了小的药物递送装置，其为用药物浸渍并且插入到眼睛中的可生物降解的聚(乳酸-共-羟基乙酸)共聚物(PLA/PGA)的棒状物。当它们被侵蚀时，药物能够从PLA/PGA基体中移出，以使得降解控制释放速率。当这些装置被眼睛中的水溶液侵蚀时，它们有效地提供延长的释放。另一途径涉及原位形成的特定水凝胶的使用或者多种受控释放技术的使用，如在US2009/0252781、US2013/0071462、US8,961,501或US2013/0156725中的。然而，存在可以用于增大可以利用用于眼睛的受控释放装置进行的临床治疗的范围的其他技术。下文讨论的图1-3示出眼睛的解剖学。这些相同技术可以扩展至其他组织。图4示出一种用于制作具有精确曲线的水凝胶的技术。在水溶液中形成水凝胶的可溶胀水凝胶或干凝胶100被制备为具有多个薄弱区102。如本文使用的，术语干凝胶是指在水溶液中形成水凝胶的材料，无论其是否作为有机凝胶或水凝胶产生。当可溶胀载体100在水溶液中溶胀时，其采取弯曲的形状104。薄弱区可以是例如撕裂、裂纹或空隙(总称为凹口)。凹口可以利用工具完成，所述工具直接应用于计划凹口或其他薄弱区的部位或者通过拉伸纤维间接应用以形成颈缩部和/或凹口。图5示出另一技术，其中将两个水凝胶110、112结合到一起以形成二元聚合物凝胶或干凝胶114。在水溶液中，水凝胶110比水凝胶112伸长得更多，并且材料114形成更复杂的形状，例如环114’或盘绕形状114”。该二元聚合物技术可以与凹口或薄弱化组合。本文中的两个水凝胶的配对称为二元聚合物的，尽管它们可以由相同或由不同的前体形成；可以操纵水凝胶的加工条件和结构细节以赋予它们不同的性质。此外，除了使用两个水凝胶之外，也可以使用多个水凝胶来制作多元聚合物材料并且术语二元聚合物不限于两个水凝胶。图6示出嵌入式二元聚合物技术，其中用另一水凝胶124包封第一水凝胶122以制作载体126。在该情况下，包封意指水凝胶之一在另一个的内部，尽管可能存在一些被包封聚合物薄覆盖或未被包封聚合物完全覆盖的部分：包封本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制作用于将治疗剂递送至组织的固体的形状改变的载体的方法，所述方法包括将具有第一溶胀系数和/或第一伸长系数的第一聚合物材料结合到具有第二溶胀系数和/或第二伸长系数的第二聚合物材料，所述治疗剂布置在所述第一材料和/或所述第二材料中，其中所述固体的载体在暴露于水溶液后改变形状，所述第一材料和所述第二材料在水溶液中有差别地溶胀和/或伸长。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.25 US 62/260,068;2016.04.06 US 62/319,0331.一种制作用于将治疗剂递送至组织的固体的形状改变的载体的方法，所述方法包括将具有第一溶胀系数和/或第一伸长系数的第一聚合物材料结合到具有第二溶胀系数和/或第二伸长系数的第二聚合物材料，所述治疗剂布置在所述第一材料和/或所述第二材料中，其中所述固体的载体在暴露于水溶液后改变形状，所述第一材料和所述第二材料在水溶液中有差别地溶胀和/或伸长。2.权利要求1所述的方法，所述方法还包括通过使前体交联以形成所述第一聚合物材料来制备所述第一聚合物材料以及将所述第一聚合物材料暴露于第二前体，所述第二前体被交联以形成所述第二聚合物材料，所述第一聚合物材料具有所述第一溶胀系数并且所述第二聚合物材料具有所述第二溶胀系数，其中所述第二溶胀系数小于所述第一溶胀系数，并且在暴露于水溶液后，与所述第二聚合物材料相比，所述第二聚合物材料长度变化较小程度。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述第一材料在暴露于水溶液后长度减小。4.权利要求1或2所述的方法，其中所述第一材料在暴露于水溶液后长度增大。5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在暴露于水溶液后，所述第二材料长度增大或其中所述第二材料长度减小。6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在模具内形成所述第一聚合物材料和所述第二聚合物材料，并且将所述第一聚合物材料和所述第二聚合物材料分别或同时地引入到所述模具中。7.权利要求1-6中任一项所述的方法，所述方法还包括在使所述第一聚合物材料和所述第二聚合物材料至少部分地交联后拉伸结合的材料。8.权利要求7所述的方法，其中在将所述材料加热到高于熔点的同时或在使所述材料在溶剂中溶胀的同时进行所述拉伸。9.权利要求8所述的方法，所述方法还包括所述结合的材料的冷却或干燥。10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中通过使第一前体和至少一种另外的前体交联来形成所述第一材料，和/或其中通过使第二前体和至少一种另外的前体交联来形成所述第二材料。11.权利要求1-10中...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·贾勒特，迈克尔·J·麦格拉斯，蒂莫西·S·贾勒特，拉米·埃尔哈耶克，安德鲁·C·范斯莱特，考特尼·A·罗萨莱斯，查尔斯·D·布利泽德，阿玛尔普利特·S·索尼，
申请(专利权)人：因赛普特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US