3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有通式（Ⅰ）的3‑苯并噻唑‑1‑(3‑二甲氨基)丙基喹啉‑4‑酮衍生物：

3- benzothiazole -1- (3- two methylamino) propyl quinoline -4- ketone derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a derivative of 3 benzothiazole_1 (3 dimethylamino) propylquinoline_4 one with a general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化学及药物化学
，具体涉及3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
肝癌是死亡率最高的癌症之一，目前全球的肝癌患者，特别是中国及其他发展中国家的肝癌患者正呈逐年上升的趋势，严重危害人们的生命健康。因此，如何研发出更多高效低毒的抗肝癌化合物，是当前广大药物化学、有机化学等相关工作者的面临的巨大挑战。4-喹啉酮类化合物具有广泛生物活性，目前临床上大量使用的喹诺酮类抗菌药中，大部分均属于4-喹啉酮类化合物，2009年，中国药科大学的尤启冬课题组以诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等为原料，合成了3-苯并噻唑-1-乙基基喹啉-4-酮化合物A，并发现这些化合物具有很强的抗肿瘤及拓扑异构酶抑制活性(J.Med.Chem.2009,52,5649–5661)。但由于这些化合物溶解性普遍比较差，目前还没发现它们对这些化合物的后续药用研究报道。由于该课题组成员发展的合成方法只能以现有的喹诺酮药物及其衍生物为原料，使得他们没法对4-喹啉酮环上的取代基进行更多的结构修饰，以获得溶解性更好、类药性更佳的化合物，才能提高这些化合物能在后期进一步发展到临床应用的可能性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮类化合物及其制备方法和应用，该类化合物可阻滞细胞周期，诱导癌细胞凋亡，在体内外均显示良好的抗肿瘤活性。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物：其中：R为H、卤素、烷基、烷氧基或卤烷素。本专利技术还进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1.在搅拌条件下，向反应容器中加入邻氨基苯硫酚、和二苯醚，在氮气或惰性气体保护下，加热至210～230℃，回流反应1.5～2.5h；反应结束后冷却至室温，析出固体，抽滤，洗涤去除杂质，干燥，得化合物3S2.在搅拌条件下，向反应容器中加入化合物3、N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐、碳酸钾水溶液和丙酮，在氮气或惰性气体保护下，加热回流反应22～26h；反应结束后冷却至室温，除去溶剂，萃取，合并有机相，干燥，过滤，经柱层析得目标产物。优选的，所述步骤S1中，加热回流反应的温度为220℃。优选的，所述步骤S1中，洗涤去除杂质包括：先用石油醚洗涤，再用二氯甲烷洗涤。优选的，所述步骤S2中，加热回流反应在油浴锅中进行。优选的，所述步骤S2中，萃取所用的试剂为二氯甲烷。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物制备成药剂学上可接受的剂型。本专利技术进一步提供了以上所述的衍生物或以上所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。更进一步的，所述肿瘤包括肝癌。本专利技术合成了具有通式(I)的化合物，并提供了其制备方法，制备方法简单，原料易得，且能对喹啉酮环上的取代基进行更多的结构修饰，化合物结构多样化，类药性更佳。经试验证明，通式(I)的化合物对肝癌细胞HepG2、Bel-7402、Bel-7404均具有很好的抑制活性，能将HepG2细胞周期阻滞在G2/M期，能诱导HepG2细胞发生凋亡，还对HepG2肝癌肿瘤具有较好的抑制率。将通式(I)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物，由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)化合物，对肿瘤细胞尤其人肝癌细胞(HepG-2)、人肝癌细胞(Bel-7402)、人肝癌细胞(Bel-7404)的细胞具有很好地抑制活性的作用，将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。附图说明图1是化合物6h对HepG2细胞周期影响比例图。图2是化合物6o对HepG2细胞周期影响比例图。图3是化合物6e诱导HepG2细胞凋亡的结果图。图4是化合物6h诱导HepG2细胞凋亡的结果图。图5是化合物6o诱导HepG2细胞凋亡的结果图。图6是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤生长体积变化的影响示意图。图7是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤生长抑制作用的示意图。图8是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤增殖率的影响示意图。图9是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤给药期间动物体重变化的影响示意图。图10是化合物6h对人肝癌细胞HepG2裸鼠异种移植裸鼠体重影响作用的示意图。图11是化合物6h对人肝癌细胞HepG2裸鼠异种移植裸鼠肿瘤大小抑制作用的示意图。具体实施方式以下将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于以下实施例。具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物的制备方法，制备路线见Scheme1：具体合成步骤见实施例1～30：实施例13-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮(化合物3a)合成。在电磁搅拌下，依次向圆底烧瓶中加入化合物1邻氨基苯硫酚、化合物2a和二苯醚，在氮气保护下，用电热套加热至220℃，回流反应2h；冷却至室温，析出大量固体，抽滤，用石油醚洗涤，再用二氯甲烷洗涤，将固体置于60℃的真空干燥箱中干燥3h，得到化合物3a。3a产率：92％；熔点：>300℃。实施例23-(2-苯并噻唑基)-6-甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3b)合成。化合物2b代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3b。3b产率：90％；熔点：>300℃。实施例3：3-(2-苯并噻唑基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(化合物3c)合成。化合物2c代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3c。3c产率：81％；熔点：>300℃。实施例4：3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-4(1H)-喹啉酮(化合物3d)合成。化合物2d代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3d。3d产率：85％；熔点：>300℃。实施例5：3-(2-苯并噻唑基)--6-溴-4(1H)-喹啉酮(化合物3e)合成。化合物2e代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3e。3e产率：84％；熔点：>300℃。实施例6：3-(2-苯并噻唑基)-6-三氟甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3f)合成。化合物2f代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3f。3f产率：81％；熔点：>300℃。实施例7：3-(2-苯并噻唑基)-7-甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3g)合成。化合物2g代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3g。3g产率：79％；熔点：>300℃。实施例8：3-(2-苯并噻唑基)-7-氟-4(1H)-喹啉酮(化合物3h)合成。化合物2h代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3h。3h产率：82％；熔点：>300℃。实施例9：3-(2-苯并噻唑基)-7-氯-4(1H)-喹啉酮(化合物3i)合成。化合物2i代替化合物2a，合成方法同实施例1，得到化合物3i。3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(Ⅰ)的3‑苯并噻唑‑1‑(3‑二甲氨基)丙基喹啉‑4‑酮衍生物：

【技术特征摘要】
1.具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物：其中：R为H、卤素、烷基、烷氧基或卤烷素。2.具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1.在搅拌条件下，向反应容器中加入邻氨基苯硫酚、和二苯醚，在氮气或惰性气体保护下，加热至210～230℃，回流反应1.5～2.5h；反应结束后冷却至室温，析出固体，抽滤，洗涤去除杂质，干燥，得化合物3S2.在搅拌条件下，依次向反应容器中加入化合物3、N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐、碳酸钾水溶液和丙酮，在氮气或惰性气体保护下，加热回流反应22～26h；反应结束后冷却至室温，除去溶剂，萃取，合并有机相，干燥，过滤，经柱层析得目标产物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏桂发，何国学，潘成学，袁静梅，刘晴晴，韦辛未，莫冬亮，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45