一种诺美孕酮醋酸酯晶型II及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种诺美孕酮醋酸酯晶型II及其制备方法，所述新晶型为诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物，该晶型具有较高的溶出度，且在高温、高湿、光照条件下稳定存在。

A novel II and its preparation method

The invention discloses a crystalline form II of Normegestrol acetate and a preparation method thereof. The new crystalline form is a dioxane solvate of Normegestrol acetate. The crystalline form has high dissolution and exists stably under high temperature, high humidity and light conditions.

【技术实现步骤摘要】
一种诺美孕酮醋酸酯晶型II及其制备方法
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种诺美孕酮醋酸酯晶型II及其制备方法。
技术介绍
诺美孕酮醋酸酯(NOMAc，分子式C23H30O4)是一种人工合成的19-去甲孕酮衍生物，与天然的黄体酮极其相似，被看做是“纯”孕激素。NOMAc有很强的孕激素活性，临床也适用于黄体功能不足所致疾患，如月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征等的治疗，疗效确切。NOMAc能与孕激素受体特异性结合，可减少副作用的发生；而且NOMAc无雌激素活性，不影响糖代谢和脂代谢，对肝功能、舒张压和收缩压以及尿液常规指标均无显著影响。近年还有报道，诺美孕酮还可逆转乳腺癌细胞多药耐药性和抗乳腺癌的作用，改善乳腺癌症患者生存率及生存质量，为乳腺癌的治疗提供了一条新途径。药物多晶型对药效的影响是目前药学届关注的重点，现有研究结果显示多种药物的不同晶型会对药效产生显著的影响。不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥，目前国内尚缺乏NOMAc的晶型研究，研究NOMAc的新晶型从而改善NOMAc的性质，提高其生物利用度，对于其临床应用具有重要的意义。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种溶解度高、稳定性好的诺美孕酮醋酸酯晶型II以及晶型II的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种诺美孕酮醋酸酯晶型II，所述晶型为诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物，实验式为C27H38O6。进一步，所述晶型为正交晶系，空间群为空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为进一步，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约10.19°、13.34°、17.22°、17.54°、19.21°处有特征衍射峰。进一步，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.95°、13.17°、17.04°、20.42°、22.58°、23.08°、23.31°处有特征衍射峰。本专利技术提供了上述诺美孕酮醋酸酯晶型II的制备方法，具体步骤为：将诺美孕酮醋酸酯原料药溶解在二氧六环的溶液中，升温溶清，而反应液降温到0-5℃并保持48h，过滤。本专利技术提供了上述诺美孕酮醋酸酯晶型II在制备避孕药物中的应用。本专利技术提供了上述诺美孕酮醋酸酯晶型II在制备治疗妇科疾病的药物组合物中的应用，其中所述包括月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等。进一步，所述妇科疾病为子宫内膜异位症、子宫内膜癌。本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的诺美孕酮醋酸酯晶型II。进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。在本专利技术中，药学上可接受的载体是是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，EDTA等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或它们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及它们的混合物。作为本专利技术的非限定性实例，诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物可以任选与一种或多种药学上可接受的载体混合，这些药物制剂可以含有例如约25％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有0.1％至99.9％(重量)的活性成分。本专利技术的诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物可用于制备含有该晶型的药物制剂，液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)。作为非限制性的实施例，药物剂型的制备如下：注射剂：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到注射用水中进行溶解，加入渗透压调节剂，通过滤膜过滤后，分装，即得。片剂：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行压片，即得。胶囊：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行胶囊填充，即得。软膏剂：将油性物质(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等)加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分(如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等)溶于水，加热至较油相温度略高时(防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结)，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物并搅拌至冷凝。气雾剂：将诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物加入到乙醇中进行溶解，药液借助冷却装置冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成。喷雾剂：用注射用水将氯化钠溶解，加诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物使溶解，用HCl调节pH，加水至刻度。将所配药液用0.22μm除菌过滤器过滤，然后分装入喷鼻装置瓶中，加盖即可。粉雾剂：将微粉化的诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物与辅料混合均匀，装入特制的干粉吸入装置中，即可。药学上可接受的赋形剂可以是葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等中的一种或几种，以上包括无水、含水或溶剂化的碳水化合物，如乳糖包括无水乳糖、一水乳糖等。药学上可接受的助溶剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、硼酸、多羟基羧酸如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、2,5-二羟基苯甲酸、酸式氨基酸，如门冬氨酸、谷氨酸等中的一种或者几种。药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸或其药用盐、阿魏酸或其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸或其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、ED本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诺美孕酮醋酸酯晶型II，其特征在于，所述晶型为诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物，实验式为C27H38O6。

【技术特征摘要】
1.一种诺美孕酮醋酸酯晶型II，其特征在于，所述晶型为诺美孕酮醋酸酯的二氧六环溶剂化物，实验式为C27H38O6。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约10.19°、13.34°、17.22°、17.54°、19.21°处有特征衍射峰。4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.95°、13.17°、17.04°、20.42°、22.58°、23.08°、23.31°处有特征衍射峰。...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓锋，王慧萍，徐娟，宁丽峰，李鹏，吕凌，
申请(专利权)人：国家卫生计生委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11