一种干眼症药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种干眼症药物中间体的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入甲醇、间羟基苯甲酸、NaOH和NaI，在搅拌的条件下滴加NaClO水溶液以在‑10℃~‑5℃进行反应；（b）向另一反应容器中加入四氢呋喃、所述化合物II、催化剂和三乙胺，在惰性气体的条件下滴加三甲基硅基乙炔进行搅拌反应；（c）向再一反应容器中加入甲醇、所述化合物III、碘化亚铜和三乙胺，在50~80℃进行反应；过滤取滤液，滴加NaOH溶液进行搅拌反应，减压去除甲醇和三乙胺，用酸液调节pH后过滤、烘干即可。这样仅需要进行三个步骤即能获得最终的产物，产率和纯度高、成本低而适合工业化生产。

Preparation method of dry eye medicine intermediate

The invention relates to a preparation method of a drug intermediate for dry eye disease, which comprises the following steps: (a) adding methanol, m-hydroxybenzoic acid, NaOH and NaI to a reaction vessel, dropping NaClO aqueous solution under stirring conditions to react at Compound II, catalyst and triethylamine are dripped with trimethylsilylacetylene in inert gas for stirring reaction; (c) methanol, compound III, cuprous iodide and triethylamine are added to the reactor and reacted at 50-80 C; filtrate is filtered, and NaOH solution is dripped with stirring reaction to reduce pressure. Except methanol and three ethylamine, after adjusting pH with acid, it can be filtered and dried. This requires only three steps to obtain the final product, high yield and purity, low cost and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种干眼症药物中间体的制备方法
本专利技术属于医药中间体领域，涉及一种干眼症药物中间体，具体涉及一种干眼症药物立他司特中间体的制备方法。
技术介绍
立他司特(即Lifitegrast)可结合至整合素淋巴细胞功能关联抗原-1(LFA-1)，是在白细胞表面发现细胞表面蛋白和阻断与它的关联配体细胞内黏附分子-1(ICAM-1)，进而在干眼病中角膜和结膜组织中ICAM-1表达。苯并呋喃-6-羧酸(CAS:77095-51-3)是合成立他司特的关键中间体。现有的苯并呋喃-6-羧酸中间体通常有以下两种路线：1、以3-溴苯酚作为原料，关环得到6-溴苯并呋喃，再经过Pd催化下与CO2偶联得到目标化合物，该路线短，但是成环会不可避免产生异构体，无法放大；2、以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧环戊烷经Michaelis-Arbuzov反应得[2-(1,3-二氧环戊烷-2-基)乙基]膦酸二乙酯，再与呋喃-2-甲醛经Wittig-Horner反应得(E)-2-[(1,3-二氧环戊烷-2-基)甲基]-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，再环合得苯并呋喃-6-甲酸乙酯，经碱解和酸化即可；该路线成本较高，且会产生较多磷副产物，环境污染严重。
技术实现思路
本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种干眼症药物中间体的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种干眼症药物中间体的制备方法，它包括以下步骤：(a)向反应容器中加入甲醇、间羟基苯甲酸、NaOH和NaI，在搅拌的条件下滴加NaClO水溶液以在-10℃～-5℃进行反应；减压去除甲醇，用酸液调节pH至有白色固体析出，过滤烘干得化合物II(b)向另一反应容器中加入四氢呋喃、所述化合物II、催化剂和三乙胺，在惰性气体的条件下滴加三甲基硅基乙炔进行搅拌反应；用酸液调节pH，再分别用饱和NaHCO3洗涤、饱和氯化钠洗涤，分液浓缩至干得化合物III所述催化剂为CuI和Pd(PPh3)2Cl2按质量比1:2组成的混合物；(c)向再一反应容器中加入甲醇、所述化合物III、碘化亚铜和三乙胺，在50～80℃进行反应；过滤取滤液，滴加NaOH溶液进行搅拌反应，减压去除甲醇和三乙胺，用酸液调节pH后过滤、烘干即可。优化地，步骤(b)中，还将所述化合物III加入正庚烷中加热至形成清液，随后自然降温并搅拌过夜，过滤、用正庚烷淋洗多次，烘干。由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：本专利技术干眼症药物中间体的制备方法，通过采用特定的反应路线以先后分别获得化合物II、化合物III，这样仅需要进行三个步骤即能获得最终的产物，产率和纯度高、成本低而适合工业化生产。附图说明附图1为本专利技术干眼症药物中间体制备方法的合成路线图。具体实施方式下面将结合对本专利技术优选实施方案进行详细说明：实施例1本专利技术干眼症药物中间体的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：(a)在5L三口瓶中加入2L甲醇、200g间羟基苯甲酸、61gNaOH和226gNaI，滴加1.43LNaClO水溶液(质量含量为9％，滴加速度为2L/h)并控制温度为-10℃～-5℃，反应2h；在50℃减压浓缩去除甲醇，随后用1N(即当量浓度)盐酸调节pH至1左右，此时有大量白色固体析出，过滤，烘干得到280g化合物II；化合物II的核磁图谱解析为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.00(brs,1H),10.67(brs,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(brs,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H)。ESI-MSm/zcalcd:C7H5IO3([M-H]-)；262.93,found:262.9。(b)向3L三口瓶中加入1LTHF(即四氢呋喃)，随后加入100g化合物II、9g催化剂(含有3gCuI和6gPd(PPh3)2Cl2)和79g三乙胺，氮气置换三次获得惰性气氛；随后滴加三甲基硅基乙炔45g(半小时内滴完)，室温搅拌，10h后反应完全(TLC检测确定)，用1NHCl调节pH至1左右；分别用饱和NaHCO3洗涤、饱和氯化钠洗涤，分液，浓缩至干；加入500mL正庚烷，加热至溶清(即溶液澄清)，搅拌30min，自然降温，搅拌过夜；过滤，用正庚烷淋洗，烘干得到77g化合物III；化合物III的核磁图谱解析为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.01(brs,1H),10.25(brs,1H),7.46(brs,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),0.23(s,9H)。ESI-MSm/zcalcd:C12H14O3Si([M-H]-)；233.07,found:233.1。(c)向1L单口瓶中加入500mL甲醇、50g化合物III、2.0g碘化亚铜和20g三乙胺，升温至65℃反应3小时；用硅藻土热过滤，滤液滴加3N的NaOH溶液(160mL)，室温搅拌8小时；减压浓缩掉三乙胺、甲醇；用1N盐酸溶液调节pH至2左右；过滤，用水洗涤两次，烘料，得37g黄色固体化合物(纯度为99.5％)；化合物III的核磁图谱解析为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.97(brs,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,2H),8.13(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(brs,1H).ESI-MSm/zcalcd:C9H6O3([M-H]-)；161.03,found:161.0。实施例2本实施例提供一种干眼症药物中间体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，使用的是2.2g碘化亚铜和22g三乙胺，最终得到37.2g黄色固体化合物(纯度为99.3％)。实施例3本实施例提供一种干眼症药物中间体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，使用的是1.8g碘化亚铜和18g三乙胺，最终得到36.5g黄色固体化合物(纯度为99.2％)。实施例4本实施例提供一种干眼症药物中间体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，加热的温度为50℃，最终得到36.0g黄色固体化合物(纯度为99.0％)。实施例5本实施例提供一种干眼症药物中间体的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，加热的温度为80℃，最终得到35.5g黄色固体化合物(纯度为99.0％)。对比例1本例提供一种制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b)中未使用催化剂，最终不能得到苯并呋喃-6-羧酸。上述实施例只为说明本专利技术的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本专利技术的内容并据以实施，并不能以此限制本专利技术的保护范围，凡根据本专利技术精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种干眼症药物中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(a)向反应容器中加入甲醇、间羟基苯甲酸、NaOH和NaI，在搅拌的条件下滴加NaClO水溶液以在‑10℃～‑5℃进行反应；减压去除甲醇，用酸液调节pH至有白色固体析出，过滤烘干得化合物II

【技术特征摘要】
1.一种干眼症药物中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(a)向反应容器中加入甲醇、间羟基苯甲酸、NaOH和NaI，在搅拌的条件下滴加NaClO水溶液以在-10℃～-5℃进行反应；减压去除甲醇，用酸液调节pH至有白色固体析出，过滤烘干得化合物II(b)向另一反应容器中加入四氢呋喃、所述化合物II、催化剂和三乙胺，在惰性气体的条件下滴加三甲基硅基乙炔进行搅拌反应；用酸液调节pH，再分别用饱和NaHCO3洗涤、饱和氯化钠洗涤，分液浓缩至干得化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘可，
申请(专利权)人：刘可，
类型：发明
国别省市：江苏,32