颗粒表征制造技术

一种表征样品(106)中的颗粒的方法。该方法包括：利用光束(103)照射样品池(104)中的样品(106)，以便通过光束(103)与样品(106)的相互作用产生散射光；从单个检测器(110)获得散射光的测量的时间序列；从来自单个检测器(110)的测量的时间序列，确定哪些测量是在大颗粒对散射光有贡献时所得到的；确定颗粒尺寸分布，包括校正由大颗粒散射的光。

Particle characterization

A method for characterizing the particles in a sample (106). The method includes: using a beam (103) to irradiate the sample (106) in the sample pool (104) so that the scattering light is generated by the interaction of the beam (103) with the sample (106); the time series of the measurement of the scattered light is obtained from a single detector (110); and which measurements are determined from the time series of the measurements from a single detector (110). When the contribution of scattered light is obtained, the size distribution of particles is determined, including the correction of light scattered by large particles.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】颗粒表征
本专利技术涉及颗粒表征仪器以及颗粒表征的方法，其可包括自适应光子相关光谱法。
技术介绍
光子相关光谱法(也称作动态光散射或DLS)是用于通过从样品区域散射的光的强度的时间变化来表征颗粒的技术。散射光的测量的时间序列用于确定样品中分散的颗粒的尺寸或尺寸分布。如在WO2009/090562中所讨论的，众所周知，通过小于照明光的波长的颗粒散射的光的强度是颗粒尺寸的强函数。在瑞利(Rayleigh)散射限制中，在颗粒半径低于照明光的波长的0.1倍，散射光的强度与颗粒半径的六次方成比例。从这种小颗粒散射的光也基本上是各向同性的。因此，在通常尺寸为0.3nm-20nm的蛋白质的分散体中，例如尺寸>100nm的聚集体或过滤次品颗粒可主导信号直至它从样品内的光学检测体积扩散开来。在常用的累积量减少中，Z平均(Zaverage)和多分散指数(Pdi)的输出可能由较大部分严重偏斜。这种对“灰尘”的敏感度是已知的，且许多文献来源都强调仔细制备样品的重要性，然而，难以完全避免过滤次品或聚集体的存在。对主要包含小颗粒并且也包含较大颗粒的样品的光散射测量可能对较大颗粒或者甚至对个别大颗粒非常敏感。较大颗粒可降低可表征较小颗粒的质量。这种较大颗粒可能是不需要的污染物：它们可能是初级颗粒的聚集体或一些其他物质。WO2009/090562提出了通过使用多个光子计数检测器来解决该问题。提出了低散射角度的辅助检测器来检测较大颗粒何时散射光，然后当存在较大颗粒时可忽视来自旨在用于DLS分析的检测器的数据。尽管这代表了重大进步，但是缺点仍然存在，并且期望一种用于DLS的改进方法和装置。还已知的是，通过分析来自样品的衍射/散射光的图案，来执行颗粒表征。光源通常是激光器，并且该类型的分析有时可被称为激光衍射分析或静态光散射(SLS)。大颗粒也可能是静态光散射测量中的问题：来自较大颗粒的散射可能会遮蔽来自较小颗粒散射的相对少量的光。就现有技术方法考虑污染物的问题而言，包括来自污染物的散射的数据被简单丢弃。该粗略方法的后果是数据可能被错误丢弃，并且因此，可呈现不完整结果，或者可能需要更长的进程时间来获得足够有效的数据。有助于多分散颗粒的可靠分析的方法和装置是期望的。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供一种表征样品中的颗粒的方法，包括：利用光束照射样品池中的样品，以便通过光束与样品的相互作用产生散射光；从单个检测器获得散射光的测量的时间序列；从来自单个检测器的测量的时间序列，确定哪些测量是在大颗粒对散射光有贡献时所得到的；以及从测量的时间序列确定颗粒尺寸分布，包括校正由大颗粒散射的光。根据本专利技术的另一方面，提供一种表征样品中的颗粒的方法，包括：利用光束照射样品池中的样品，以便通过光束与样品的相互作用产生散射光；从单个检测器获得散射光的测量的时间序列；从来自单个检测器的测量的时间序列，确定哪些测量包括异常数据；以及从测量的时间序列确定颗粒尺寸分布，包括校正异常数据。异常数据可参考拒绝/隔离标准识别。校正异常数据可包括排除或隔离(并且可能地，单独分析)包括异常数据的测量。在另一方面中，测量的时间序列可从不止一个检测器获得。确定哪些测量是在大颗粒对散射光有贡献时所得到的，可包括：使用来自不止一个检测器的测量。确定颗粒尺寸分布可从来自不止一个检测器的测量的时间序列完成。校正由大颗粒散射的光可包括：处理测量的时间序列。确定颗粒尺寸分布可包括：对经处理的测量的时间序列执行动态光散射相关性运算。确定颗粒尺寸分布可包括：对测量的时间序列执行光衍射颗粒表征分析(例如，使用夫琅和费(Fraunhofer)或米氏(Mie)散射理论)。本文公开的方法可应用于静态光散射(SLS)、动态光散射(DLS)、电泳光散射(ELS)、磁泳光散射(MLS)和相关的方法论，例如应用于测量蛋白质迁移率、表面zeta、微观流变学等。可处理相关光散射数据以用于微观流变学测量，其中，以本文描述的其他实施方式的方式移除瞬时效应。可存在多个大颗粒，并且该方法可包括：校正由大颗粒散射的光。术语“大颗粒”不排除多个大颗粒。术语“大颗粒”可指的是直径大于预定阈值尺寸的的颗粒。本文中，术语“大颗粒”可由“异常颗粒”代替。在一些实施方式中，它仅仅是例如基于对参考数据所确定的参数的分析(例如，统计学分析)识别/校正的异常(或瞬态)散射数据。在一些实施方式中，校正由大颗粒散射的光包括：排除在大颗粒对散射光有贡献时所得到的测量。随后，剩余数据可例如连结或补零以形成连续的数据集。在其他实施方式中，校正由大颗粒散射的光包括：确定由大颗粒散射的光的模型；以及从测量中移除该模型。例如，模型可拟合于测量的时间序列，以确定测量的时间序列中的由于来自大颗粒的散射的部分。然后，该模型可从测量数据移除，例如可从测量数据减去或去卷积该模型。该模型可拟合于测量时间序列数据或处理数据(诸如，动态光散射相关性运算的输出)并且从其移除。在一些实施方式中，在大颗粒对散射光有贡献时所得到的测量可与在大颗粒不对散射光有贡献时所得到的测量分开处理，以分别表征较大颗粒和较小颗粒。在存在大颗粒时，激光/光衍射分析的准确度可通过分开分析测量而提高。其他实施方式可使用用于校正由大颗粒散射的光的以上方法的组合。通过以此方式校正由于来自大颗粒的散射的信号，可从DLS测量中提取关于存在于样品中的小颗粒的更准确信息，而不需要多个光子计数检测器。将大颗粒行为的模型拟合于数据并且从数据中移除大颗粒的估计贡献，可能是特别有利的，因为至少大部分的小颗粒数据不会从大颗粒所主导的测量信号的那些时间中丢失。在一些实施方式中，确定哪些测量是在大颗粒对散射光有贡献时所得到的，可包括：检测测量的时间序列的低频变化，该低频变化与大颗粒相对应。在一些实施方式中，作为污染物的大颗粒可通过它们对散射的低频贡献来如此识别。可替换地或此外，确定哪些测量是在大颗粒对散射光有贡献时所得到的，可包括：确定测量超过光强度的阈值的时间段。在一些实施方式中，确定哪些测量是在大颗粒对散射光有贡献时所得到的，可包括：将时间序列划分为多个较短子进程，然后确定哪些子进程包括具有来自大颗粒的散射贡献的测量。在这些实施方式中，确定哪些子进程包括具有来自大颗粒的散射贡献的测量，可包括：评估每个子进程内的测量是否超过光强度的阈值，或者评估每个子进程的平均测量是否超过光强度的阈值。可替代地，确定哪些子进程包括具有来自大颗粒的散射贡献的测量，可包括：检测子进程内的测量的低频变化。在一些实施方式中，确定哪些子进程包括具有来自大颗粒的散射贡献的测量，可包括：对每个子进程执行相关。对每个子进程执行相关，可包括：通过动态光散射确定针对每个子进程的多分散指数(Pdi)、颗粒尺寸分布或Z均平均颗粒尺寸。优选地，每个子进程可使用累积量方法分析，但是也可使用其他方法，诸如CONTIN方法或最大熵方法。处理测量的时间序列以校正由大颗粒散射的光，可包括：校正其中通过相关识别的大颗粒的子进程中的背景。处理测量的时间序列以校正由大颗粒散射的光，可包括：排除在大颗粒对散射光有贡献时(例如，子进程)所得到的测量。确定哪些子进程包括在大颗粒对散射有贡献时所得到的测量，可包括：比较从每个子进程计算的参数与相同参数的阈值。阈值可从本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种表征样品中的颗粒的方法，包括：利用光束照射样品池中的所述样品，以便通过所述光束与所述样品的相互作用产生散射光；从单个检测器获得所述散射光的测量的时间序列；从来自所述单个检测器的所述测量的时间序列确定哪些测量是在大颗粒对所述散射光有贡献时所得到的；从所述测量的时间序列确定颗粒尺寸分布，包括校正由所述大颗粒散射的光。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 GB 1516853.7;2016.06.20 GB 1610718.71.一种表征样品中的颗粒的方法，包括：利用光束照射样品池中的所述样品，以便通过所述光束与所述样品的相互作用产生散射光；从单个检测器获得所述散射光的测量的时间序列；从来自所述单个检测器的所述测量的时间序列确定哪些测量是在大颗粒对所述散射光有贡献时所得到的；从所述测量的时间序列确定颗粒尺寸分布，包括校正由所述大颗粒散射的光。2.根据权利要求1所述的方法，其中，确定颗粒尺寸分布包括：对所述测量的时间序列执行动态光散射相关性运算。3.根据权利要求1所述的方法，其中，校正由所述大颗粒散射的光包括：确定由于所述大颗粒的背景的模型；以及从所述测量中移除所述模型。4.根据权利要求1所述的方法，其中，校正由所述大颗粒散射的光包括：排除在所述大颗粒对所述散射光有贡献时所得到的测量。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，确定哪些测量是在大颗粒对所述散射光有贡献时所得到的，包括：检测和/或移除测量的所述时间序列中的低频变化，所述低频变化与大颗粒相对应。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，确定哪些测量是在大颗粒对所述散射光有贡献时所得到的，包括：将所述时间序列划分为多个较短子进程，然后确定哪些子进程包括来自大颗粒的散射贡献的测量。7.根据权利要求6所述的方法，其中，确定哪些子进程包括来自大颗粒的散射贡献的测量，包括：评估每个子进程内的所述测量是否超过光强度的阈值。8.根据权利要求6所述的方法，其中，确定哪些子进程包括来自大颗粒的散射贡献的测量，包括：评估用于每个子进程的参数，并且将所述参数与阈值比较。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述参数选自：强度、多分散指数、Z均。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述阈值得自与来自每个子进程的参数的最佳拟合。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述阈值得自所述参数的平均值以及所述参数的标准偏差。12.根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中，确定哪些子...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰森·科拜特，埃里克斯·马尔姆，
申请(专利权)人：马尔文帕纳科，
类型：发明
国别省市：英国,GB