药物组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种药物组合物。所述组合物包含至少一种选自莫米松、莫米松的药学上可接受的盐、莫米松的前药、莫米松的溶剂化物、莫米松的药学上可接受的盐的溶剂化物以及莫米松的前药的溶剂化物的莫米松化合物和一种包含1,1‑二氟乙烷的(R‑152a)推进剂组分。在一个优选的实施例中，所述组合物进一步包含至少一种选自福莫特罗、福莫特罗的药学上可接受的盐、福莫特罗的前药、福莫特罗的溶剂化物、福莫特罗的药学上可接受的盐的溶剂化物以及福莫特罗的前药的溶剂化物的福莫特罗化合物。

Pharmaceutical composition

The present invention describes a pharmaceutical composition. The composition includes at least one pharmaceutically acceptable salt selected from Momison, Momison, a precursor of Momison, a solvent of Momison, a solvent of pharmaceutical acceptable salt of Momison, a Momison compound of the solvent of a prodrug of Momison, and a (R 152A) containing the 1,1 containing two fluoroethane. The injection component. In a preferred embodiment, the composition further includes at least one pharmacologically acceptable salt of formoterol, formoterol, formoterol prodrug, formoterol's solvent, the solvent of the pharmaceutically acceptable salt of formoterol, the solvent of the formoterol's pharmaceutically acceptable salt, and the formol of the formol of the formol of the formoterol, in a preferred embodiment. Terol compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物本专利技术涉及使用包含1,1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂从医疗设备例如定量吸入器(MDI)递送药物制剂。更特别地，本专利技术涉及包含R-152a推进剂和溶解或悬浮在所述推进剂中的二元药物制剂的药物组合物，并涉及含有这些组合物的医疗设备。本专利技术所述药物组合物特别适用于使用定量吸入器(MDI)从加压气雾容器递送。MDI是最重要的吸入药物递送系统类型，并且是本领域技术人员所熟知的。它们被设计为使用其中溶解、悬浮或分散有药物的液化推进剂根据需要向患者的呼吸道递送离散和准确量的药物。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中都有描述。它们都包括容纳所述药物制剂的加压容器、喷嘴以及当被激活时能够通过所述喷嘴分配可控量的药物的阀门组件。所述喷嘴和阀门组件通常位于配备有封口件的壳体中。所述药物制剂将包含一种溶解、悬浮或分散有药物的推进剂，并且可以含有其他物质，如极性赋形剂、表面活性剂以及防腐剂。为了使推进剂在MDI中发挥令人满意的功能，其需要具有许多特性。这些特性包括合适的沸点和蒸气压，以使其可以在室温下于密闭容器中液化，而在MDI被激活时即使在低环境温度下仍产生足够高的压力以雾化制剂形式递送药物。此外，所述推进剂应具有低的急性和慢性毒性，并且具有高的心脏致敏阈值。其应该在与药物、容器以及MDI设备的金属和非金属组件接触时具有高度的化学稳定性，并且具有低的从MDI设备中的任何弹性材料中提取低分子量物质的倾向。所述推进剂还应该能够将药物维持在均匀溶液、稳定的悬浮液或稳定的分散液中足够长的时间以使药物在使用中可重复递送。当药物悬浮在推进剂中时，液体推进剂的密度理想地与固体药物的密度相似，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，所述推进剂不应对使用的患者产生显著的可燃性风险。特别是在呼吸道中与空气混合时，其应形成不易燃或低易燃性混合物。二氯二氟甲烷(R-12)具有合适的性质组合，并且多年来一直是使用最广泛的MDI推进剂，通常与三氯氟甲烷(R-11)混合。由于国际社会担心二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等完全和部分卤代氯氟烃(CFCs)会破坏地球的保护臭氧层，因此许多国家签署了一项协议，即“蒙特利尔议定书”，规定其生产和使用应受到严格限制，最终完全淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代在制冷用途上被淘汰，但由于“蒙特利尔议定书”的必要用途豁免，其在MDI领域仍少量使用。1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)被引入作为R-12的替代制冷剂和MDI推进剂。1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)也被引入到MDI领域中作为二氯四氟乙烷(R-114)的替代推进剂，有时单独使用或与R-134a混合用于这一应用。尽管R-134a和R-227ea具有低的臭氧消耗潜势(ODP)，但它们的全球变暖潜势(GWP)分别为1430和3220，目前一些监管机构认为当其被释放到大气中，特别是在分散使用时，这些数值太高。最近受到特别关注的一个工业领域是汽车空调行业，由于欧盟汽车空调指令(2006/40/EC)，R-134a的使用已经受到监管控制。工业中正在开发一系列在汽车空调和其他应用中R-134a可能的具有低温室变暖潜势(GWP)和低臭氧消耗潜势(ODP)的替代品。许多这些替代品包括氢氟丙烯，特别是四氟丙烯，例如2,3,3,3-四氟丙烯(R-1234yf)和1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)。虽然提议的R-134a替代品具有低的GWP，但许多组分如某些氟代丙烯的毒理学状态尚不清楚，而且即使在MDI领域中使用，他们被接受使用可能需要好多年。R-134a和R-227ea还存在其他问题。大多数用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘的药物活性剂往往不能很好地溶解在R-134a或R-227ea中，必须作为推进剂中的悬浮液处理。药物悬浮液引起许多问题，例如喷嘴堵塞、结块以及沉淀，后一问题使得在使用前必须彻底摇动MDI以确保药物均匀分布在推进剂中。此外，如果药物活性剂在推进剂中重新悬浮后快速沉降(经常发生这种情况)，那么推进剂/药物组合物必须在摇动后很快从MDI递送，以确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性剂。已经通过在组合物中包含极性赋形剂来解决药物溶解差的问题，所述极性赋形剂有助于溶解药物以形成溶液，或者增强了对悬浮药物颗粒的润湿以产生更好分散和更稳定的悬浮液。优选的极性赋形剂是乙醇。然而，使用大量的乙醇可能会导致粗喷雾，而粗喷雾的液滴尺寸太大不能穿透肺部的深细支气管通道。此外，高水平的乙醇可能会对口腔和喉咙产生令人无法接受的刺激性，特别是对年轻使用者和可能因宗教原因而无法接受的使用者。表面活性剂也被包括在一些制剂中，这些制剂包括不溶或仅微溶于推进剂的药物，因为这些也可以帮助产生更稳定的悬浮液。但是，必须仔细选取表面活性剂以确保肺部的可接受性，并增加制剂复合物的附加层。因此，在不使用表面活性剂的情况下形成稳定的悬浮液将是有益的。用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的常用药物是福莫特罗，最常见的是其富马酸盐二水合物形式。福莫特罗是一种选择性的长效β2-肾上腺素激动剂(LABA)，可以使用MDI将其输送到呼吸道。不幸的是，由于其有限的物理和化学稳定性，已经证明难以将福莫特罗配制成适合于使用MDI技术递送的形式。当福莫特罗暴露于药物制剂中经常使用的其他组分包括赋形剂、溶剂如乙醇以及其它治疗剂时，所述稳定性问题尤其明显。与福莫特罗组合使用的其它治疗剂包括皮质类固醇，尤其是糖皮质激素。特别理想的复方制剂包括福莫特罗与选自莫米松(通常为糠酸酯)、布地奈德、倍氯米松(通常为二丙酸酯)以及氟替卡松(通常为丙酸酯)中的一种或多种皮质类固醇。福莫特罗的药物制剂的不稳定性可能导致在环境温度下有限的储存期限，并且在使用前可能需要冷藏储存。需要莫米松任选地和福莫特罗的药物组合物，其可以使用MDI递送并且使用与R-134a和R-227ea相比具有降低的GWP的推进剂。还需要具有改善的储存稳定性的莫米松任选地和福莫特罗的药物组合物。因此，本专利技术的第一方面提供一种药物组合物，特别是一种分散液，所述组合物包含：(i)至少一种选自莫米松和其药学上可接受的衍生物如莫米松的药学上可接受的盐、莫米松的前药、莫米松的溶剂化物、莫米松的药学上可接受的盐的溶剂化物以及莫米松的前药的溶剂化物的莫米松化合物；和(ii)一种包含1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分。按药物组合物的总重量计，本专利技术所述第一方面的药物组合物通常含有低于500ppm的水。在一个优选的实施例中，按药物组合物的总重量计，本专利技术所述第一方面的药物组合物含有低于100ppm的水，优选低于50ppm，更优选低于10ppm，且尤其低于5ppm。在提到药物组合物的含水量时，我们指的是组合物中游离水的含量，而不是任何碰巧存在于可用作药物组分的一部分的水合药物化合物中的任何水。在一个特别优选的实施例中，所述药物组合物是无水的。或者，所述第一方面的药物组合物可以含有高于0.5ppm的水，例如1ppm或更多，但小于上述讨论的量，因为在实际中可能难以从组合物中除去所有的水，然后将其保持在无水状态。低的水含量是优选的，因为它们倾向于减少药物化合物的降解，导致具有更高化学稳定性的组合物。因此，本专利技术所述第一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含：(i)至少一种选自莫米松和其药学上可接受的衍生物的莫米松化合物；和(ii)一种包含1,1‑二氟乙烷(R‑152a)的推进剂组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 GB 1521462.01.一种药物组合物，包含：(i)至少一种选自莫米松和其药学上可接受的衍生物的莫米松化合物；和(ii)一种包含1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物的至少95重量％，优选至少98重量％，且更优选至少99重量％由所述两种组分(i)和(ii)组成。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述至少一种莫米松化合物为微粉化形式。4.一种药物组合物，包含：(i)至少一种选自莫米松和其药学上可接受的衍生物的莫米松化合物；(ii)至少一种选自福莫特罗和其药学上可接受的衍生物的福莫特罗化合物；以及(iii)一种包含1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物的至少95重量％，优选至少98重量％，且更优选至少99重量％由所述三种组分(i)、(ii)以及(iii)组成。6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物各自为微粉化形式。7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物选自福莫特罗、福莫特罗的药学上可接受的盐、福莫特罗的前药、福莫特罗的溶剂化物、福莫特罗的药学上可接受的盐的溶剂化物以及福莫特罗的前药的溶剂化物。8.根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物包括富马酸福莫特罗二水合物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物基本由富马酸福莫特罗二水合物组成。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物完全由富马酸福莫特罗二水合物组成。11.根据权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，所述药物组合物将会因所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的降解产生按所述至少一种莫米松化合物、所述至少一种福莫特罗化合物以及杂质的总重量计低于1.0重量％，优选低于0.8重量％，更优选低于0.7重量％，且再更优选低于0.6重量％的杂质。12.根据权利要求4至11中任一项所述的药物组合物，在25℃和60％相对湿度下储存3个月后，所述药物组合物将会因所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的降解产生按所述至少一种莫米松化合物、所述至少一种福莫特罗化合物以及杂质的总重量计低于1.0重量％，优选低于0.8重量％，更优选低于0.7重量％，且再更优选低于0.5重量％的杂质。13.根据权利要求4至12中任一项所述的药物组合物，其中最初在制备后立即包含在所述药物组合物中的所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的至少97.0重量％，且优选至少97.5重量％将在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后存在于所述组合物中。14.根据权利要求4至12中任一项所述的药物组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，所述药物组合物的原始药物活性的至少97.0％，且优选至少97.5％被保留。15.根据权利要求4至14中任一项所述的药物组合物，当从定量吸入器递送时，即使在无表面活性剂的情况下，所述药物组合物也产生所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的细颗粒部分，所述细颗粒部分为所述至少一种莫米松化合物和至少一种福莫特罗化合物的发射剂量的至少30重量％，且优选至少35％重量。16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种莫米松化合物选自莫米松、莫米松的药学上可接受的盐、莫米松的前药、莫米松的溶剂化物、莫米松的药学上可接受的盐的溶剂化物以及莫米松的前药的溶剂化物。17.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种莫米松化合物包括糠酸莫米松。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种莫米松化合物基本由糠酸莫米松组成。19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种莫米松化合物完全由糠酸莫米松组成。20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，进一步包含表面活性剂组分。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分包含至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂、油酸以及卵磷脂的表面活性剂化合物。22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分包含油酸。23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分是油酸。24.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其不含表面活性剂。25.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，进一步包含极性赋形剂。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述极性赋形剂是乙醇。27.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其不含极性赋形剂。28.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其不含乙醇。29.根据权利要求4至15中任一项所述的药物组合物，其完全由所述三种组分(i)、(ii)以及(iii)组成。30.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述推进剂组分的至少90重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述推进剂组分的至少95重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述推进剂组分的至少99重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述推进剂组分完全是1,1-二氟乙烷(R-152a)。34.根据权利要求30至33中任一项所述的药物组合物，其中所述推进剂组分含有0.5至10ppm，如1至5ppm的不饱和杂质。35.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物含有小于100ppm，优选小于50ppm，更优选小于10ppm，且尤其小于5ppm的水。36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物含有大于0.5ppm，如大于1ppm的水。37.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物含有小于1000ppm，优选小于500ppm，更优选小于100ppm，且尤其小于50ppm的氧。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物含有大于0.5ppm，如大于1ppm的氧。39.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其不含穿孔微结构。40.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其为悬浮液形式。41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中在完全分散于含HFA-152a的推进剂中后，所述悬浮液中的药物颗粒至少需要2.0分钟，优选至少2.5分钟，且更优选至少3.0分钟来沉降。42.一种包含根据权利要求1至41中任一项所述的药物组合物的密封容器。43.根据权利要求42所述的密封容器，其为未涂布的铝制容器。44.根据权利要求42或43所述的密封容器，其为与定量吸入器(MDI)一起使用的加压气雾容器。45.一种装有根据权利要求44所述的密封容器的定量吸入器(MDI)。46.根据权利要求45所述的定量吸入器，其包含附接至加压气雾容器的喷嘴和阀门组件，和在所述容器与所述喷嘴/阀门组件之间提供密封的垫圈，所述垫圈由选自EPDM、氯丁基橡胶、溴丁基橡胶以及环烯烃共聚物橡胶的弹性材料制成。47.一种治疗罹患或可能罹患呼吸系统疾病的患者的方法，其包含向所述患者施与治疗或预防有效量的根据权利要求1至41中任一项所述的药物组合物。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述呼吸系统疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述药物组合物是使用定量吸入器(MDI)递送至所述患者。50.一种使药物组合物稳定的方法，所述药物组合物包含推进剂、至少一种选自莫米松和其药学上可接受的衍生物的莫米松化合物、以及任选地至少一种选自福莫特罗和其药学上可接受的衍生物的福莫特罗化合物，其溶解或悬浮在所述推进剂中，所述方法包含使用一种包含1,1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分作为推进剂。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述至少一种莫米松化合物包括糠酸莫米松。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述至少一种莫米松化合物基本由糠酸莫米松组成。53.根据权利要求51所述的方法，其中所述至少一种莫米松化合物完全由糠酸莫米松组成。54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述至少一种莫米松化合物为微粉化形式。55.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述药物组合物另外包含至少一种福莫特罗化合物。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种福莫特罗化合物包括富马酸福莫特罗二水合物。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种福莫特罗化合物基本由富马酸福莫特罗二水合物组成。58.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种福莫特罗化合物完全由富马酸福莫特罗二水合物组成。59.根据权利要求55至58中任一项所述的方法，其中所述至少一种福莫特罗化合物为微粉化形式。60.根据权利要求55至59中任一项所述的方法，其中所得药物组合物在40℃和75％相对湿度下储存3个月后将会因所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的降解产生按所述至少一种莫米松化合物、所述至少一种福莫特罗化合物以及杂质的总重量计低于1.0重量％，优选低于0.8重量％，更优选低于0.7重量％，且再更优选低于0.6重量％的杂质。61.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所得药物组合物在25℃和60％相对湿度下储存3个月后将会因所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的降解产生按所述至少一种莫米松化合物、所述至少一种福莫特罗化合物以及所述杂质的总重量计低于1.0重量％，优选低于0.8重量％，更优选低于0.7重量％，且再更优选低于0.5重量％的杂质。62.根据权利要求55至61中任一项所述的方法，其中最初在制备后立即包含在所述药物组合物中的所述至少一种莫米松化合物和所述至少一种福莫特罗化合物的至少97.0重量％，且优选至少97.5重量％将在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后存在于所述组合物中。63.根据权利要求50至61中任一项所述的方法，其中在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，所述组合物中的原始药物活性的至少97.0％，且优选至少97.5％被保留。64.根据权利要求50至63中任一项所述的方法，其中所述推进剂组分的至少90重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述推进剂组分的至少95重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述推进剂组分的至少99重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。67.根据权利要求66所述的方法，其中所述推进剂组分完全是1,1-二氟乙烷(R-152a)。68.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述推进剂组分含有0.5至10ppm，如1至5ppm的不饱和杂质。69.根据权利要求50至68中任一项所述的方法，进一步包含选择用于制备所述药物组合物的组分和条件以将所述药物组合物的含水量保持在按所述药物组合物的总重量计低于100pp...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特·科尔，蒂莫西·詹姆斯·诺克斯，
申请(专利权)人：墨西哥氟石股份公司，
类型：发明
国别省市：墨西哥,MX