一种奥沙拉秦钠及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化学药品制备领域，具体涉及一种奥沙拉秦钠及其制备方法。采用加入冰水混合物的方法，解决了因加入亚硝酸钠速率而导致副反应发生的问题，通过对重氮化偶合反应方法的改进，使其步骤简单，毒性降低，产品杂质少，总收率大幅提高至80％以上，保证了产品的质量，效果显著；成品一次精制合格率同时提高，降低了工业成本，利于大规模工业化生产和推广。

【技术实现步骤摘要】
一种奥沙拉秦钠及其制备方法
本专利技术涉及化学药品制备领域，具体涉及一种奥沙拉秦钠及其制备方法。
技术介绍
奥沙拉秦钠(Olsalazinesodium)即5,5’-偶氮二水杨酸钠，又名奥柳氮、地泊坦，是由瑞士PharmaciAB公司开发的药物，首次于1989年在丹麦上市。奥沙拉嗪在结肠细菌作用下分裂成2分子5-氨基水杨酸并作用于结肠炎症黏膜，抑制前列腺素合成，抑制炎症介质白三烯的形成，降低肠壁细胞膜的通透性，减轻肠黏膜水肿，故其具有抗炎、增加机体免疫力、减少炎症介质产生等作用。临床用于治疗急、慢性溃疡性结肠炎、克隆氏病、节段性回肠炎及其缓解的长期维持治疗。奥沙拉秦钠的合成方法主要有两种：(1)以美沙拉秦为原料，经重氮化、乙酰化、偶合反应和水解制备而成；(2)以水杨酸为原料，经酯化、硝化、甲磺化、还原反应、重氮化耦合和水解反应制备而成，具体步骤如下：水杨酸→水杨酸甲酯→5-硝基水杨酸甲酯→2-甲基磺酰氧基-5-硝基苯甲酸甲酯→3-氨基-6-甲磺酰氧苯甲酸甲酯→2-羟基-5-[(4-甲磺酰氧基-3-甲氧羰基苯基)-偶氮]苯甲酸甲酯→5,5′-偶氮二水杨酸钠(即奥沙拉秦钠)。考虑到中间体的稳定性，产品的纯度以及产品的总收率，目前主要生产厂商的合成路线为(2)，并经过适当的工艺条件改进。然而，在实际生产中，该工艺仍存在很多不足，尤其是重氮化耦合反应，即以3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯为原料，生成2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯(以下简称耦合物)的步骤，该步反应的副反应较多，粗品杂质多，产品纯度低，个别杂质的含量甚至大于2％；总收率仅为50％左右，需要多次精制才能达到药典质量要求。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种奥沙拉秦钠及其制备方法，主要通过改进重氮化偶合反应步骤，提高产品纯度，降低杂质，提高总收率。为此，本专利技术技术方案如下：一方面，本专利技术提供了一种奥沙拉秦钠的制备方法，以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备而成，其特征在于，所述重氮化偶合反应为：(1)将3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯溶于盐酸，于室温下充分溶解；(2)加入亚硝酸钠和冰水混合物，反应得重氮盐溶液；(3)加入水杨酸甲酯和氢氧化钾，搅拌后酸化，用三氯甲烷提取沉淀、水洗、干燥，得到2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯；其中，所述冰水混合物中，冰与水的质量比为(0.1-15):1，例如可以是0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1或15:1及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举。由于氢化反应和重氮化反应应在低温环境下进行，一般采用在低温环境下缓慢加入并持续搅拌亚硝酸钠的方式，然而，由于加入的速率难以精确控制，常会导致副反应的发生；在本专利技术中，采用加入冰水混合物的方法，解决了因加入亚硝酸钠速率而导致副反应发生的问题，这是由于水分子较小，能穿插在3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯和亚硝酸离子之间，避免了多个3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯和亚硝酸钠聚集在一起而产生的其他化学反应。另外，本专利技术中冰水的质量配比能保证水溶液的温度保持，以及水分子、3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯分子和亚硝酸离子的浓度，一方面避免因浓度过大而导致的副反应的发生，另一方面保证一定的反应浓度，从而保证重氮化偶合反应的速率。优选地，加入亚硝酸钠和冰水混合物反应的时间为0.3-2h，例如可以是0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h或2h及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举，优选为1-1.5h。优选地，重复所述重氮化偶合反应中的步骤(2)。优选地，所述重复的次数为1-5次，例如可以是2次、3次或4次。优选地，当所述重复的次数大于2次时，第一次中加入亚硝酸钠和冰水混合物反应的时间为1-2h，例如可以是1.2h、1.4h、1.6h、1.8h或2h，后续的时间为0.3-0.4h，例如可以是0.31h、0.32h、0.33h、0.34h、0.35h、0.36h、0.37h、0.38h或0.39h。优选地，步骤(2)中所述冰水混合物中，冰与水的质量比为(10-15):1，例如可以是10:1、11:1、12:1、13:1、14:1或15:1，优选为(12-14):1。优选地，所述亚硝酸钠的质量分数为20-45％，例如可以是21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％或44％及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举，优选为30-40％。优选地，步骤(1)中盐酸为了能确保氢化反应的进行，所述盐酸的质量分数为10-25％，例如可以是12％、14％、16％、18％、20％、22％或24％及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举，优选为15-20％；盐酸优选为过量10-15％。优选地，步骤(1)中加入催化剂，优选为均相催化剂。优选地，所述均相催化剂为氯化三(三苯基膦)合铑和/或氯氢化三(三苯基膦)合钌。均相催化剂和反应物同处于一相，没有相界存在而进行反应，以分子或离子独立起作用，活性中心均一，具有高活性和高选择性。优选地，步骤(3)为将步骤(2)所得产物加入水杨酸甲酯中，用氢氧化钾调节pH至8-10，充分搅拌2-3h，酸化后，用三氯甲烷提取沉淀，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，得到2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯。所述氢氧化钾调节pH例如可以是8.1、8.2、8.4、8.6、8.8、9、9.2、9.4、9.6或9.8及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举。所述步骤(3)搅拌时间例如可以是2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h、2.6h、2.7h、2.8h或2.9h及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举。优选地，所述搅拌的温度为0-4℃，例如可以是0.5℃、1℃、1.5℃、2℃、2.5℃、3℃、3.5℃或4℃及其之间所有的点值，由于篇幅的限制，在此不再一一列举。优选地，干燥后冷却，析出固体，重结晶得到2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯。优选地，所述重氮化偶合反应包括以下步骤：(1)将3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯溶于质量分数为10-25％的盐酸，加入催化剂后于室温下充分溶解；(2)加入亚硝酸钠和冰水混合物，反应得重氮盐溶液；所述冰水混合物中，冰与水的质量比为(0.1-15):1；亚硝酸钠的质量分数为20-45％；(3)重复步骤(2)1-5次，第一次中加入亚硝酸钠和冰水混合物反应的时间为1-2h，后续的时间为0.3-0.4h；(4)加入水杨酸甲酯和氢氧化钾，调节pH至8-10，在0-4℃下充分搅拌2-3h后酸化，用三氯甲烷提取沉淀、合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥沙拉秦钠的制备方法，以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备而成，其特征在于，所述重氮化偶合反应为：(1)将3‑氨基‑6‑甲磺酰氧‑苯甲酸甲酯溶于盐酸，于室温下充分溶解；(2)加入亚硝酸钠和冰水混合物，反应得重氮盐溶液；(3)加入水杨酸甲酯和氢氧化钾，搅拌后酸化，用三氯甲烷提取沉淀、水洗、干燥，得到2‑羟基‑5‑〔(4‑甲磺酰氧‑3‑甲氧羰基苯基)‑偶氮〕‑苯甲酸甲酯；其中，所述冰水混合物中，冰与水的质量比为(0.1‑15):1。

【技术特征摘要】
1.一种奥沙拉秦钠的制备方法，以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备而成，其特征在于，所述重氮化偶合反应为：(1)将3-氨基-6-甲磺酰氧-苯甲酸甲酯溶于盐酸，于室温下充分溶解；(2)加入亚硝酸钠和冰水混合物，反应得重氮盐溶液；(3)加入水杨酸甲酯和氢氧化钾，搅拌后酸化，用三氯甲烷提取沉淀、水洗、干燥，得到2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯；其中，所述冰水混合物中，冰与水的质量比为(0.1-15):1。2.根据权利要求1所述的奥沙拉秦钠的制备方法，其特征在于，加入亚硝酸钠和冰水混合物反应的时间为0.3-2h，优选为1-1.5h；优选地，重复所述重氮化偶合反应中的步骤(2)；优选地，所述重复的次数为1-5次；优选地，当所述重复的次数大于2次时，第一次中加入亚硝酸钠和冰水混合物反应的时间为1-2h，后续的时间为0.3-0.4h。3.根据权利要求1或2所述的奥沙拉秦钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述冰水混合物中，冰与水的质量比为(10-15):1，优选为(12-14):1；优选地，所述亚硝酸钠的质量分数为20-45％，优选为30-40％。4.根据权利要求1-3中任一项所述的奥沙拉秦钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中盐酸的质量分数为10-25％，优选为15-20％；优选地，步骤(1)中加入催化剂，优选为均相催化剂；优选地，所述均相催化剂为氯化三(三苯基膦)合铑和/或氯氢化三(三苯基膦)合钌。5.根据权利要求1-4中任一项所述的奥沙拉秦钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)为：将步骤(2)所得产物加入水杨酸甲酯中，用氢氧化钾调节pH至8-10，充分搅拌2-3h，酸化后，用三氯甲烷提取沉淀，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，得到2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯；优选地，所述搅拌的温度为0-4℃；优选地，干燥后冷却，析出固体，重结晶得到2-羟基-5-〔(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮〕-苯甲酸甲酯。6.根据权利要求1-5中任一项所述的奥沙拉秦钠的制备方法，其特征在于，所述重氮化偶合反应包括以下步骤：(1)将3-氨基-6-甲磺酰氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，徐肖冰，罗桂云，张维燕，
申请(专利权)人：上海泰坦科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31