A polypeptide bridged bis hydrazone bond is applied to the delivery of an aldehyde derivative drug and relates to a pH responsive type bis hydrazone bond. The invention relates to a new class of chemical bond, different from the traditional single hydrazone bond, the bond through the synergistic effect of stability of two hydrazone bonds, the PTA linkers (blood circulation) in neutral or acidic conditions (tumor tissue, inclusions, lysosomes) has high stability the. When the polypeptide chains of bridged double hydrazone bonds are hydrolyzed by a specific protease, the synergistic stabilization between the two hydrazone bonds disappears, and thus the acid chain has good response in acidic conditions. With PTA linkers as connector, two kinds of prodrug design of extracellular and intracellular polypeptide designated hydrolysis, two kinds of drugs can quickly release aldehyde derivative molecules and kill tumor cells.
【技术实现步骤摘要】
一种多肽桥连的双酰腙连接键应用于醛衍生药物的递送
本专利技术涉及涉及pH响应型双酰腙连接键,尤其是涉及一种多肽桥连的双酰腙连接键应用于醛衍生药物的递送。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,是引起死亡的主要原因之一。目前化疗是临床上治疗肿瘤的主要途径之一,在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用,但大多数化疗药物由于无选择性、毒副作用大、体内代谢快、药效低等缺点而限制了临床应用。克服上述缺陷,寻找新的、有效的治疗肿瘤的化疗药物仍然是研究者关注的热点。抗肿瘤靶向前药的设计就是其中一种。肿瘤靶向治疗基于前药精确地选择致癌位点,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。这种方法取决于合理的设计刺激响应的连接键(如通过酶的过量表达,氧化还原微环境变化,pH值变化等)。在这些用于设计前药的连接键中,pH敏感的酰腙连接键一直引起广泛的关注,一方面主要是由于醛基修饰的药物可以在温和条件下直接偶联到含酰肼的配体构建出酰腙键基于的前药,另一方面,醛基是一类低极性的化学官能团(相比于羟基、羧基、氨基),疏水的抗癌药物修饰上醛基基本没有改变药物的扩散性质。而且,近期的研究表明,醛基在醛脱氢酶(ALDH)的作用下可以转变成羧基,羧基在细胞内(pH=7.4)带负电荷使得难以从细胞中逃逸出来。因此治疗试剂和显影试剂包含醛基的标签会展现出超高的细胞保留时间从而达到更好的治愈效果。虽然很多研究报告酰腙键在中性条件下水解动力学比较惰性,但是在稀溶液中酰腙键在热力学上是不稳定的,因此很难长时间保存。此外,在生理条件下,酰腙键会缓慢水解导致过早释放药物从而产生毒副作用 ...
【技术保护点】
一类多肽桥连的双酰腙连接键,其特征在于多肽链桥连和双酰腙键,具有蛋白酶水解和酸水解双重响应性,在生物环境中的兼具稳定性和响应性,所述生物环境包括血液循环、细胞外环境、细胞内环境。
【技术特征摘要】
1.一类多肽桥连的双酰腙连接键,其特征在于多肽链桥连和双酰腙键,具有蛋白酶水解和酸水解双重响应性,在生物环境中的兼具稳定性和响应性,所述生物环境包括血液循环、细胞外环境、细胞内环境。2.如权利要求1所述一类多肽桥连的双酰腙连接键,其特征在于其分子骨架通式为:其中:(x)代表任意活性多肽序列,被特定蛋白酶降解;(M)代表N端进一步进行化学修饰的任意氨基酸,所述氨基酸包括赖氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、天冬氨酸;R代表抗癌药物,E*代表侧链是酰肼的氨基酸。3.如权利要求2所述一类多肽桥连的双酰腙连接键,其特征在于所述通式(I)使用羟基功能化的双醛基小分子bis-CHO和能被基质金属蛋白酶MMP-2高特异性水解的含双酰肼基多肽分子设计合成一种双酰腙连接键;基质金属蛋白酶是一类在肿瘤组织过量表达,并与肿瘤的发生、转移和侵袭蛋白水解酶,将含双酰肼基多肽分子与bis-CHO在DMSO溶液中混合,加入0.05%TFA,色谱两个构建单元倾向于形成分子间双酰腙键。4.如权利要求2所述一类多肽桥连的双酰腙连接键,其特征在于所述双醛基小分子上的羟基用于修饰药物分子来构建双醛衍生的药物,结构式为:5.一类基于双酰腙连接键的前药设计通式,其特征在于该通式在通式(I)的基础上引入配体和药物:其中:代表任意多肽序列,代表药物与bis-CHO间连接单元。6.如权利要求5所述一类基于双酰腙连接键的前药设计通式,其特征在于所述一类基于双酰腙连接键的前药设计通式(II)设计两个基于双酰腙连接键前药分子D1和D2,两种前药由三部分组成:I)具有肿瘤或癌细胞识别功能的靶向配体:RGD作为靶向配体,RGD是一类含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的短肽,其为纤维连接蛋白与其受体的特异性结合位点;RGD肽与整合素受体具有高亲和力,而受体在肿瘤血...
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