尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用。具体而言，本发明专利技术提供了具有下式（I）化合物尿嘧啶核苷酸类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及其制备方法和应用。这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染，具有广阔的应用前景，有望开发成新一代抗病毒药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应 用。
技术介绍
黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：癌病毒属（pestiviruses)，其在牛 和猪中引起疾病；黄病毒属（flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因； 以及丙型肝炎病毒属（hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68 个，基于血清学亲缘关系进行分组。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热。全球所关 注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒（DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒 和日本脑炎病毒。由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其 归为黄病毒科HCV。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上 有刺突。HCV仅有Huh7,Huh7. 5,Huh7. 5. 1三种体外细胞培养系统。丙型肝炎病毒于1974 年被首次发现，1989年美国科学家迈克尔?侯顿（MichaelHoughton)和他的同事们利用分 子生物学方法找到了该病毒的基因序列，并克隆出了丙肝病毒，命名本病及其病毒为丙型 肝炎（HepatitisC)和丙型肝炎病毒（HCV)。HCV病毒体是包膜的正链RNA病毒，HCV-RNA大约有9500-10000bp组成，5'和3' 非编码区（NCR)分别有319-341bp，和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因 复制有关，基因组排列顺序为5' -C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'，能编码一长度大约为 3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种 病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19KD的核衣壳蛋白（或称核心蛋白，Core)和两种 糖蛋白（分子量为33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白），p7编码一种膜内在蛋白，其功 能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2,NS3,NS4A，NS5A和NS5B，非结构蛋白 对比病毒的生活周期非常重要。NS2和NS3具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切 害I]。此外，NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS4的功 能尚不清楚。NS5A是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起 重要作用。而NS5B则具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制，因此，NS5B聚 合酶被认为是HCV复制复合体中的必要组成部分。HCVNS5B聚合酶的抑制阻止了双链HCV RNA的形成，因此构成了开发HCV特异性抗病毒疗法的具吸引力的途径。HCV具有显著异源性和高度可变性，对已知全部基因组序列的HCV株进行分析比 较其核苷酸和氨基酸序列存在较大差异。并表现HCV基因组各部位的变异程度不相一致， 如5' -CR最保守，同源性在92-100%，而3'NCR区变异程度较高，在HCV的编码基因中， C区最保守、非结构（NS)区次之，编码囊膜蛋白E2/NS1可变性最高称为高可变区。现知欧 美国家多数HCV-I型感染，而亚洲国家以II型为主，III型次之。Okomoto报告日本慢性丙 型肝炎患者和健康献血员主要为II型感染，分别占59. 3%和82. 4%，而血友病人约50%为 I型感染，原因是应用输入美国进口凝因子VIII。Wang氏报告我国北京慢性丙型肝炎患者 86. 2%为II型感染，III型感染为13. 8%。而新疆病人III型感染却占50%，说明不同型HCV具有一定的地区和人群分布特征。此外，不同基因型感染引起临床过程和干扰素治疗反应 亦表现不同，如III型感染临床症状较重，有引起严惩肝病倾向：11型（Simmondslb)感染 对干扰素治疗不敏感效果差，III型感染（Sim〇n〇nds2a)用干扰素治疗效果好。 丙型肝炎病毒（HCV)已经严重危及人类健康，其在大量的受感染个体(据估计为 全世界人口的2-15%)中导致慢性肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心 估计，仅在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿的受感 染个体，每年至少有3至4百万人被感染。一旦被感染后，大约20%的人能清除该病毒，但 是剩余的人可能在他们的余生中携带HCV。10%至20%的慢性感染个体最终发展成肝脏破 坏性的硬化或癌症。该病毒性疾病在胃肠外通过被污染的血液和血液制品、被污染的针传 播；或者通过性传播；以及从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播给她们的后代。当前用 于HCV感染的治疗限于重组干扰素a单独或与核苷类似物利巴韦林相结合免疫疗法，其具 有有限的临床益处。 丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能 改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起 一定作用。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎 一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TC)特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起 肝细胞损伤。无论是急性丙型肝炎，还是慢性丙型肝炎，标准治疗方案都是聚乙二醇干扰素 (a_2a或a_2b)联合利巴韦林。这也是唯一有效治疗丙型肝炎的方案。聚乙二醇干扰素 a由于一周一次给药，给药次数大大减少，方便了病人用药，相对于普通干扰素的一周三次 或隔日一次，聚乙二醇干扰素又称为长效干扰素。两种长效干扰素联合利巴韦林的直接比 较临床试验表明：12KD的聚乙二醇干扰素a-2b的复发率明显低于40KD聚乙二醇干扰素 a_2a，原因可能与抗病毒活性及分子大小引起的药物分布有关。一般认为，聚乙二醇的分 子量越大，抗病毒活性越低，12KD的聚乙二醇干扰素a-2b的活性明显高于40KD的长效干 扰素；而且，12KD的长效干扰素可以全身分布，不仅清除肝内的主要病毒，更可以清除淋巴 结、肾脏、脾脏、肾上腺、唾液腺等肝外病毒，故停药后的复发率较低。40KD大分子聚乙二醇 干扰素由于分子过大，限于血管和肝内分布，对肝外的病毒清除不利。不仅加重肝脏负担， 排泄慢，而且由于不经过肾脏排泄，当发生不良反应时撤药困难。一般认为，由于头对头比 较的IDEAL试验结果的公布，12KD聚乙二醇干扰素a-2b应作为治疗丙型肝炎的优先用药。目前，对于受丙型肝炎病毒感染的个体具有有限的治疗选择。现今已批准的治疗 选择是重组干扰素a单独或与核苷类似物利巴韦林相结合的免疫疗法的使用。这种疗法 受其临床效果的限制，并且仅有50%的受治疗患者对该疗法有响应。因此，需要发展更为有 效和新型的疗法，以解决由HCV感染造成的未被满足的医疗需求。目前已经能够确认的可以作为抗HCV治疗剂的药物开发的一些潜在的分子靶点， 包括但不限于NS2-NS3自体蛋白酶（autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。 RNA依赖性RNA聚合酶对单链RNA基因组复制绝对重要，该聚合酶已引起了药物化学家的显 著兴趣。NS5B聚合酶的核苷抑制剂可用作导致链终止的非天然底物，或者用作与核苷酸竞 争结合于聚合酶的竞争性抑制剂。为了起链终止剂的作用，核苷类似物必须本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下式(I)化合物尿嘧啶核苷酸类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，Z选自氧或硫；R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、卤取代C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑O‑C(O)R5、‑C0‑8‑NR6R7、‑C0‑8C(O)NR6R7、‑N(R5)‑C(O)R5、‑N(R5)‑C(O)OR5、‑C0‑8‑S‑R5、‑SiR5R6R7、‑GeR5R6R7，或者R1与苯环相邻的碳原子形成5‑7元碳环、5‑7元杂环，其中所述的C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基、5‑10元杂芳基、5‑7元碳环或5‑7元杂环任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑O‑C(O)R5、‑C0‑8‑NR6R7、‑C0‑8‑C(O)NR6R7、‑N(R5)‑C(O)R5或‑N(R5)‑C(O)OR5的取代基所取代；R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑O‑C(O)R5、‑C0‑8‑NR6R7、‑C0‑8‑C(O)NR6R7、‑N(R5)‑C(O)R5或‑N(R5)‑C(O)OR5的取代基所取代；其中所述的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑O‑C(O)R5、‑C0‑8‑NR6R7、‑C0‑8‑C(O)NR6R7、‑N(R5)‑C(O)R5或‑N(R5)‑C(O)OR5的取代基所取代；R3选自氢、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑O‑C(O)R5、‑C0‑8‑NR6R7、‑C0‑8‑C(O)NR6R7、‑N(R5)‑C(O)R5或‑N(R5)‑C(O)OR5的取代基所取代；R4选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷甲基、卤取代C1‑8烷氧基、卤取代C1‑8烷基硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑O‑C(O)R5、‑C0‑8‑NR6R7、‑C0‑8‑C(O)NR6R7、‑N(R5)‑C(O)R5、‑N(R5)‑C(O)OR5；R5、R6、R7选自氢、Cl‑4烷基、C3‑8环烷基；m为0、1、2、3、4；r为0、1、2。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟慧娟，岑均达，马建斌，谭松良，高鹏，喻红平，徐耀昌，马景毅，王听中，吕爱锋，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32