一种手性固定相拆分萘普生的方法技术

本发明专利技术公开了一种手性固定相拆分萘普生的方法。本发明专利技术涉及生物医药领域，描述了纤维素三肉桂酸酯的合成，并将其涂敷于小孔硅胶上制得手性固定相用于萘普生的拆分，通过优化流动相及温度，使得萘普生异构体得到拆分。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了。本专利技术涉及生物医药领域，描述了纤维素三肉桂酸酯的合成，并将其涂敷于小孔硅胶上制得手性固定相用于萘普生的拆分，通过优化流动相及温度，使得萘普生异构体得到拆分。【专利说明】
本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及的是。
技术介绍
手性是自然界的一个基本特征。作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖和核酸等都具有手性特征。而手性对映体药物的药理作用是通过与生物体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等均存在显著的差异。因此手性药物的分离及分析检测，对研究手性药物的体内药动学过程，确定药动学参数，药理和毒理作用机制，以及手性药物质量控制等都具有重要意义。消旋体药物的“手性转换”也成为当前医药行业的一个重要趋势。萘普生(Naproxen)，即2-?-甲氧基_2_萘基)丙酸，是重要的芳基烷酸类非甾体抗炎药，临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎及产后、术后止痛等。萘普生存在一对光学活性异构体即(S)_(+)_萘普生和(R)-(-)-萘普生，其中(S)_(+)_萘普生药效为(R)-(-)_萘普生的28倍。采用单一对映异构体用药可确保疗效，减少胃部刺激，保证用药安全。故萘普生的手性拆分显得十分重要。萘普生拆分的方法有:(I)采用手性胺如(_)-a-苯乙胺、葡辛胺等通过结晶法选择性拆分，选择性结晶后对拆分剂进行回收，产品反复精制得到对映纯萘普生。但该方法需要较昂贵的拆分剂，且结晶拆分后需对拆分剂进行回收，产品需反复精制。(2)酶促萘普生酯的选择性水解:萘普生先衍生为酯，然后在酶的催化作用下，其中一种构型优先水解，另一构型没有水解，从而达到分离的目的。但该方法需要用到酶，反应条件有一定的限制，且不容易放大。(3)液相色谱手性拆分:目前人们开发的拆分萘普生的手性固定相有:环糊精及其衍生物手性固定相、多糖衍生物手性固定相(主要是纤维素或淀粉的异氰酸酯衍生物)、以及刷型手性固定相等。但这些手性固定相较昂贵，故限制了其应用。`因此，现有技术存在缺陷，需要改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了。本专利技术的技术方案如下:，其步骤如下:(I)称取干燥的微晶纤维素于三颈烧瓶中，加入新蒸吡啶，室温氮气保护下，将肉桂酰氯快速加入上述搅拌中的混合溶液中；(2) 120°C下加热回流混合物；(3)反应液冷却后倒入冰水混合物中搅拌，过滤，水洗至溶液无色，乙醇充分洗涤，烘干得土黄色粗产品；(4) 土黄色粗产品经四氢呋喃溶解、乙醇沉淀析出两次精制得纤维素三肉桂酸酷；(5)将纤维素三肉桂酸酯溶于四氢呋喃中，搅拌使其完全溶解；(6)将活化过的小孔硅胶载体加入步骤(5)的溶液中，旋转蒸发仪缓慢蒸出四氢呋喃；(7)待四氢呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇混合溶液，搅拌后旋转蒸发仪蒸掉溶剂，使纤维素三肉桂酸酯均匀涂覆于载体表面，真空干燥得手性固定相；(8)所得手性固定相以体积比为70/30的正己烷/异丙醇为匀浆液，体积比为60/40的正己烷/异丙醇为顶替液装柱制得手性色谱柱；(9)以正己烷/乙醇/醋酸作为流动相拆分萘普生。所述的方法，步骤(1)中，微晶纤维素与肉桂酰氯的摩尔比为:1:3_5。所述的方法,小孔硅胶的孔径为9nm-30nm。所述的方法，步骤(7)中，正己烷/乙醇的体积比为90:10。所述的方法，步骤(9)中， 流动相中醋酸的体积百分比为0.1-0.5%,乙醇的体积百分比为5-20%。本专利技术方法简便、成本较低，使得该法不仅可用于萘普生的分离分析，也可用于其制备性分离。【专利附图】【附图说明】图1为纤维素三肉桂酸酯的合成示意图。图2为萘普生在小孔硅胶涂敷纤维素酯上拆分的典型色谱图。【具体实施方式】以下结合具体实施例，对本专利技术进行详细说明。图1为纤维素三肉桂酸酯的合成示意图，由图1可以看出，纤维素上的羟基和肉桂酰氯上的酰氯基团在吡啶碱的作用下可脱去HCl而生成酯，从而制得纤维素肉桂酸酯。实施例称取5g干燥的微晶纤维素于三颈烧瓶中，加入75mL新蒸吡啶，室温氮气保护下，将15mL的肉桂酰氯快速加入上述搅拌中的混合溶液中，120°C下加热回流混合物40h。反应液冷却后倒入250mL冰水混合物中搅拌，过滤，水洗至溶液无色。乙醇充分洗涤，烘干得土黄色粗产品。土黄色粗产品经30mL四氢呋喃溶解、300mL乙醇沉淀析出两次精制得纤维素三肉桂酸酯。称取0.Sg纤维素三肉桂酸酯溶于20mL四氢呋喃中，搅拌使其完全溶解。称取活化过的孔径为9nm的小孔硅胶载体4.0g加入该溶液中，旋转蒸发仪缓慢蒸出四氢呋喃，待大部分四氢呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇(90/10，v/v)混合溶液150mL，搅拌后旋转蒸发仪蒸掉溶剂，使纤维素三肉桂酸酯均匀涂覆于载体表面，60°C真空干燥12h得手性固定相。所得手性固定相4.0g以70/30 (v/v)的正己烷/异丙醇25mL为匀浆液，60/40(v/v)的正己烷/异丙醇150mL为顶替液在40MPa压力下装柱制得手性色谱柱。以体积比为93.5:6:0.5的正己烷/乙醇/醋酸作为流动相拆分萘普生，柱温为25°C，流速为1.0mL/mirio分尚因子可达1.61,分尚度闻达7.16。图2为拆分的萘普生色谱图，从图中可以看出R-萘普生出峰在前。应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和 变换都应属于本专利技术所附权利要求的保护范围。【权利要求】1.，其特征是，步骤如下: (1)称取干燥的微晶纤维素于三颈烧瓶中，加入新蒸吡啶，室温氮气保护下，将肉桂酰氯快速加入上述搅拌中的混合溶液中； (2)120°C下加热回流混合物； (3)反应液冷却后倒入冰水混合物中搅拌，过滤，水洗至溶液无色，乙醇充分洗涤，烘干得土黄色粗产品；(4)土黄色粗产品经四氢呋喃溶解、乙醇沉淀析出两次精制得纤维素三肉桂酸酯； (5)将纤维素三肉桂酸酯溶于四氢呋喃中，搅拌使其完全溶解； (6)将活化过的小孔硅胶载 体加入步骤(5)的溶液中，旋转蒸发仪缓慢蒸出四氢呋喃； (7)待四氢呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇混合溶液，搅拌后旋转蒸发仪蒸掉溶剂，使纤维素三肉桂酸酯均匀涂覆于载体表面，真空干燥得手性固定相； (8)所得手性固定相以体积比为70/30的正己烷/异丙醇为匀浆液，体积比为60/40的正己烷/异丙醇为顶替液装柱制得手性色谱柱； (9)以正己烷/乙醇/醋酸作为流动相拆分萘普生。2.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤(1)中，微晶纤维素与肉桂酰氯的摩尔比为:1:3-5。3.根据权利要求1所述的方法，其特征是，小孔硅胶的孔径为9nm-30nm。4.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤(7)中，正己烷/乙醇的体积比为90:10。5.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤(9)中，流动相中醋酸的体积百分比为0.1-0.5%，乙醇的体积百分比为5-20%。【文档编号】B01J20/29GK103739481SQ201310754293【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日 【专利技术者】姚碧霞, 翁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性固定相拆分萘普生的方法，其特征是，步骤如下：（1）称取干燥的微晶纤维素于三颈烧瓶中，加入新蒸吡啶，室温氮气保护下，将肉桂酰氯快速加入上述搅拌中的混合溶液中；（2）120℃下加热回流混合物；（3）反应液冷却后倒入冰水混合物中搅拌，过滤，水洗至溶液无色，乙醇充分洗涤，烘干得土黄色粗产品；（4）土黄色粗产品经四氢呋喃溶解、乙醇沉淀析出两次精制得纤维素三肉桂酸酯；（5）将纤维素三肉桂酸酯溶于四氢呋喃中，搅拌使其完全溶解；（6）将活化过的小孔硅胶载体加入步骤（5）的溶液中，旋转蒸发仪缓慢蒸出四氢呋喃；（7）待四氢呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇混合溶液，搅拌后旋转蒸发仪蒸掉溶剂，使纤维素三肉桂酸酯均匀涂覆于载体表面，真空干燥得手性固定相；（8）所得手性固定相以体积比为70/30的正己烷/异丙醇为匀浆液，体积比为60/40的正己烷/异丙醇为顶替液装柱制得手性色谱柱；（9）以正己烷/乙醇/醋酸作为流动相拆分萘普生。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚碧霞，翁文，刘国庆，
申请(专利权)人：闽南师范大学，姚碧霞，
类型：发明
国别省市：