用于检测和诊断癌症的抗体I-3859的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的、分离的抗CXCR4抗体在癌症诊断中的用途。特别地，公开了用于诊断和/或预后与CXCR4表达相关的致癌疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及新的、分离的抗CXCR4抗体在癌症诊断中的用途。特别地，公开了用于诊断和/或预后与CXCR4表达相关的致癌疾病的方法。【专利说明】用于检测和诊断癌症的抗体1-3859的用途
本专利技术涉及在患者中预后和/或诊断和/或治疗监测(therapy monitoring)增殖性疾病的领域。更具体的，本专利技术涉及能够特异性结合CXCR4的抗体，以及所述抗体用于检测和诊断与CXCR4表达相关的病理性过度增殖性致癌疾病(pathologicalhyperproliferative oncogenic disorders)的用途、和相应的方法。在某些实施方案中，所述疾病是与CXCR4相对于正常而言升高的表达相关的致癌疾病，或任何其它与CXCR4过表达相关联的病理学。本专利技术最终包括至少含有这种抗体的产物和/或组合物或试剂盒，以用于某些癌症的预后和/或诊断和/或治疗监测。
技术介绍
趋化因子是小的分泌肽，特别是免疫反应期间其控制着白细胞沿被称为趋化因子梯度的配体化学梯度的迁移(Zlotnick A.等人，2000)。基于其NH2-端半胱氨酸残基的位置、及与G蛋白偶联受体(其两个主要亚家族被命名为CCR和CXCR)的结合，趋化因子被分为两个主要的亚家族，CC和CXC。到目前为止人们已发现了超过50个人趋化因子和18个趋化因子受体。许多癌症具有复杂的趋化因子网络，其影响肿瘤的免疫细胞浸润以及肿瘤细胞生长、存活、迁移和血管生成。免疫细胞、内皮细胞和肿瘤细胞自身表达趋化因子受体，并可以响应趋化因子梯度。人类癌症活检样本和小鼠癌症模型的研究表明癌细胞趋化因子受体的表达与转移能力的增加相关。来自不同癌症类型的恶性细胞具有不同的趋化因子受体表达谱，但是趋化因子受体4 (CXCR4)是最常发现的。来自至少23种不同类型的上皮起源、间充质起源和造血起源的人类癌症的细胞表达CXCR4受体(Balkwill F.等人，2004)。趋化因子受体4 (也称为融合素、⑶184、LESTR或HUMSTR)作为包含352个或360个氨基酸的两种同种型存在。同种型a具有Genbank登录号NP_001008540所述的氨基酸序列，而同种型b具有Genbank登录号NP_003458所述的氨基酸序列。残基Asnll是糖基化的，残基Tyr21是通过添加硫酸基团修饰的，Cysl09和186通过二硫桥在受体的细胞外部分进行结合(Juarez J.等人,2004)。该受体由不同类型的正常组织、初始(nlii\e)、非记忆T细胞、调节性T细胞、B细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、初级单核细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、CD34+造血干细胞表达，且在心脏、结肠、肝、肾和脑中以低水平表达。CXCR4在白细胞转运(trafficking)、B细胞淋巴细胞生成和髓细胞生成中起关键作用。CXCR4受体在大量癌症中过表达，所述癌症包括但不限于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、结肠癌(Ottaiano A.等人，2004)、乳癌(Kato M.等人，2003)、前列腺癌(SunY.X.等人，2003)、肺癌(小细胞癌和非小细胞癌(Phillips R.J.等人，2003))、卵巢癌(Scotton C.J.等人,2002)、胰腺癌(Koshiba T.等人,2000)、肾癌、脑癌(Barbero S 等人，2002),成胶质细胞瘤和淋巴瘤。迄今描述的CXCR4受体的唯一配体是间质细胞衍生因子-1 (SDF-1)或CXCL12。SDF-1在淋巴结、骨髓、肝、肺中大量分泌，肾、脑和皮肤分泌程度更少。CXCR4也被拮抗趋化因子识别，该拮抗趋化因子是III型人疱疹病毒编码的病毒巨噬细胞炎症蛋白II(vMIP-1I)。CXCR4/SDF-1轴在癌症中起关键作用，直接参与导致转移的迁移、侵入。实际上，癌细胞表达CXCR4受体，它们迁移并进入系统循环。然后，癌细胞被滞留(arrested)在产生高水平SDF-1的器官中的血管床中，在那里其增殖、诱导血管生成和形成转移性肿瘤(MurphyPM.,2001 )0该轴也通过激活细胞外信号调节的激酶(ERK)途径(Barbero S.等人，2003)和血管生成(Romagnani P.，2004)参与细胞增殖。实际上，CXCR4受体及其配体SDF-1通过刺激VEGF-A表达显然地促进了血管生成，其转而增加了 CXCR4/SDF-1的表达(BachelderR.E.等人，2002)。还已知与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)聚集在肿瘤的缺氧区域，经刺激后与肿瘤细胞合作，并促进血管生成。据观察缺氧选择性地上调包括TAM的各种细胞类型中CXCR4的表达(Mantovani A.等人，2004)。最近证实CXCR4/SDF-1轴调节CXCR4+造血干细胞/祖细胞(HSC)的转运/归巢，可在新生血管形成中起作用。证据显示除了 HSC之外，功能性CXCR4也在来自其它组织(组织定向干细胞=TCSC)的干细胞上表达，因此SDF-1可在器官/组织再生所需的化学引诱(chemottracting) CXCR4+TCSC中起关键作用，但是这些TCSC也可以是癌症发展的细胞起源(癌症干细胞理论)。对于人类白血病，和最近对于几种实体肿瘤，比如脑和乳房，证实了癌症的干细胞起源。存在几个可以衍生自正常CXCR4+组织/器官特异性干细胞的CXCR4+的肿瘤实例，比如白血病、脑肿瘤、小细胞肺癌、乳癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌和宫颈癌(Kucia M.等人，2005)。使用针对CXCR4受体的单克隆抗体在体内证实了通过干扰CXCR4受体可以靶向癌症转移(Muller A.等人 ，2001)。简而言之，已表明针对CXCR4受体(单抗173R&D系统)的单克隆抗体显著地减少了 SCID小鼠中常位(orthotopic)乳癌模型(MDA-MB231)中淋巴结转移的数量。另一个研究(Phillips R.J等人，2003)使用抗SDF-1的多克隆抗体也显示SDF-1/CXCR4轴在常位肺癌模型(A549)的转移中起决定性作用，但是在该研究中，其对于肿瘤生长和血管生成都没有作用。几个其它研究也描述了使用CXCR4的SiRNA双链体(Liang Z.等人，2005)生物稳定的CXCR4肽拮抗剂(Tamamura H.等人，2003)对体内转移的抑制，或使用CXCR4的小分子拮抗剂如AMD3100(Rubin J.B.等人，2003 ；De Falco V.等人，2007)或单抗(专利W02004/059285A2)对体内肿瘤生长的抑制。因此，CXCR4是经验证的用于癌症的治疗靶。趋化因子受体2(CXCR2)是另一种趋化因子受体，也被描述为肿瘤学中感兴趣的靶。实际上，CXCR2在几种肿瘤细胞类型中传递自分泌细胞生长信号，也可以通过促进血管生成间接地影响肿瘤生长(Tanaka T.等人2005)。CXCR2趋化因子受体包含360个氨基酸。其主要在内皮细胞中表达，尤其是在新生血管形成期间。几种趋化因子结合CXCR2受体:CXCL5、-6、-7、IL-8、GR0-a、-0和Y，其属于ERL+促血管生成趋化因子。所述CXCR2受体与CXCR4受体共享序列同源性:37%的序列同一性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于检测CXCR4表达肿瘤的存在和/或定位的抗体、或其抗原结合片段或衍生物，所述抗体包含：i)含有下列3个CDR的重链，所述CDR分别为具有序列SEQ?ID?No.1的CDR?H1、具有序列SEQ?ID?No.2的CDR?H2和具有序列SEQ?ID?No.3的CDR?H3；和ii)含有下列3个CDR的轻链，所述CDR分别为具有序列SEQ?ID?No.4的CDR?L1、具有序列SEQ?ID?No.5的CDR?L2和具有序列SEQ?ID?No.6的CDR?L3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·珂兰盖阿穆，A·茹阿诺，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：
国别省市：