制备大环内酰胺的方法与中间体技术

本发明专利技术涉及大环内酰胺化合物、可用于制造大环内酰胺的中间体、制备该中间体的方法、以及制备和修饰大环内酰胺的方法。本文中所述的化合物与方法的一种用途是制造能够抑制HCVNS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。可以使用本文中所述程序合成的HCV抑制性化合物的一个实例是化合物A及其衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及大环内酰胺化合物、可用于制造大环内酰胺的中间体、制备该中间体的方法、以及制备和修饰大环内酰胺的方法。本文中所述的化合物与方法的一种用途是制造能够抑制HCVNS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。可以使用本文中所述程序合成的HCV抑制性化合物的一个实例是化合物A及其衍生物。【专利说明】制备大环内酰胺的方法与中间体专利
本专利技术涉及可用于制造大环内酰胺和修饰大环内酰胺的方法与化合物。本文中所述的方法与化合物的一种用途是制造能够抑制HCV NS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。_2] 专利技术背景 丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相当多的感染个体中引起慢性肝病如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。目前HCV感染的治疗包括单独或与核苷类似物利巴韦林联合使用重组干扰素-α的免疫疗法。几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3 )、解螺旋酶(NS3 )和RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端结构域中。NS4A为NS3活性提供辅因子。在不同的参考文献中已经讨论了 HCV感染的潜在治疗，包括Balsano，Mini Rev.Med.Chem.8 (4): 307-318, 2008, R5nn 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry8: 533-562, 2008，Sheldon 等人，Expert Opin.1nvestig.Drugs 16 (8): 1171-1181,2007 和 De Francesco 等人，Antiviral Research 58:1-16，2003。描述能够抑制HCV蛋白酶活性的大环内酰胺化合物的出版物的实例包括:Holloway 等人，美国专利号 7，470, 664 ；Harper 等人，W02010011566 ；Liverton 等人，W02009134624 ；McCauley 等人，W02009108507 ；Liverton 等人，W02009010804 ；Liverton等人，W02008057209 ；Liverton 等人，W02008051477 ；Liverton 等人，W02008051514 ；Liverton 等人，W02008057208 ；Crescenzi 等人，W02007148135 ；Di Francesco 等人，W02007131966 ； Ho I 1way 等人，W02007015855 ;Holloway 等人，W02007015787 ;Holloway 等人，W02007016441 ； Ho I 1way 等人，W02006119061 ；Liverton 等人，J.Am.Chem.Soc.，130:4607-4609, 2008 ；McCauley 等人，Abstracts of Papers, 235th ACS NationalMeeting, New Orleans, LA, ``United States, 2008 年 4 月 6-10 日；Liverton 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54:305-311，2009 (在线出版)；和 McCauley等人，Journal of Medicinal Chemistry, 53 (6): 2443-2463, 2010。专利技术概沭 本专利技术涉及大环内酰胺化合物、可用于制备大环内酰胺的中间体、制备该中间体的方法以及制备和修饰大环内酰胺的方法。本文中所述的化合物与方法的一种用途是制造能够抑制HCV NS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。可以使用本文中描述的程序合成的HCV抑制性化合物的一个实例是化合物A及其衍生物。化合物A具有下列结构:【权利要求】1.权利要求1缺失。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下结构: 3.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有以下结构: 4.权利要求3的化合物，其中所述化合物是: 5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是: 6.制造权利要求2的式IIa化合物的方法，所述方法包括将 7.权利要求6的方法，其中R1是Cu烷基，R2是H或Cu烷基。8.制造权利要求1的式IV的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤: 9.制造化合物A或其药学上可接受的盐的方法: 10.权利要求9的方法，其中所述步骤C的偶联使用EDC和吡啶或吡啶衍生物进行。11.权利要求8-10任一项的方法，其中该式IIa的化合物是: 12.权利要求8-11任一项的方法，其中该式IIa的化合物是: 13.权利要求8-12任一项的方法，其中R4是H或Cu烷基。14.权利要求8-13任一项的方法，所述方法进一步包括制造式IIa的化合物 或其盐的步骤，所述步骤包括将 15.权利要求14的方法，所述方法进一步包括通过将 16.权利要求15的方法，其中 17.权利要求13-16任一项的方法，其中R1是H或Cu烷基。18.权利要求17的方法，其中 19.权利要求8-18任一项的方法，其中所述闭环通过几乎同时向溶剂中缓慢添加催化剂和式IIa的化合物进行，其中: 所述溶剂以大约5-25升/千克底物提供； 所述催化剂以大约250毫升至3升/千克催化剂的浓度提供； 所述化合物以大约500毫升至6升/千克底物的浓度提供；和 所述化合物溶液、所述催化剂溶液和所述溶剂经0.5-2.5小时混合在一起。20.权利要求9-18任一项的方法，其中化合物A-1l或其盐通过包括下列步骤的方法制造: 21.制造化合物A-8的方法，所述方法包括下列步骤: 22.制造化合物A-1I的方法，所述方法包括: 23.制造化合物A或其盐的方法，所述方法包括将 【文档编号】A01N43/36GK103717067SQ201180060220 【公开日】2014年4月9日 申请日期:2011年12月13日 优先权日:2010年12月14日【专利技术者】陈诚义, J.孔, G.汉弗莱, S.多尔曼, H.李, M.T.塔奇, K.勇, 向邦平, M.扎库托 申请人:默沙东公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其选自：（式I）；（式II）或其盐；（式III）或其盐；（化合物6A）或其盐，（化合物3）或其盐；（化合物A‑2）；（化合物A‑4）；（化合物A‑10）或其盐；和（化合物B‑6）或其盐；其中R1是C1‑6烷基、C3‑C8环烷基或芳基；R2和R3各自是H、C1‑6烷基、C3‑C8环烷基或芳基；R1a、R2a和R3a各自是C1‑6烷基或C3‑C8环烷基；和n是0‑5；芳基是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，条件是取代的苯基和取代的萘基各自具有1至5个取代基，所述取代基独立地选自：（1）C1‑6烷基，（2）被OH、O‑C1‑6烷基、O‑C1‑6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)SO2RB、N(RA)SO2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB取代的C1‑6烷基，（3）O‑C1‑6烷基，（4）C1‑6卤代烷基，（5）O‑C1‑6卤代烷基，（6）OH，（7）卤素，（8）CN，（9）NO2，（10）N(RA)RB，（11）C(O)N(RA)RB，（12）C(O)RA，（13）C(O)‑C1‑6卤代烷基，（14）C(O)ORA，（15）OC(O)N(RA)RB，（16）SRA，（17）S(O)RA，（18）SO2RA，（19）SO2N(RA)RB，（20）N(RA)SO2RB，（21）N(RA)SO2N(RA)RB，（22）N(RA)C(O)RB，（23）N(RA)C(O)N(RA)RB，（24）N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB或（25）N(RA)CO2RB；和RA和RB各自独立地是H或C1‑6烷基。71209dest_path_image001.jpg,988350dest_path_image002.jpg,705770dest_path_image003.jpg,100979dest_path_image004.jpg,118614dest_path_image005.jpg,941076dest_path_image006.jpg,208109dest_path_image007.jpg,79113dest_path_image008.jpg,747992dest_path_image009.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈诚义，J孔，G汉弗莱，S多尔曼，H李，MT塔奇，K勇，向邦平，M扎库托，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US