含有维生素B 亚结构的粘膜粘着聚合物制造技术

含有维生素B亚结构的粘膜粘着聚合物。由于与粘液糖蛋白形成二硫桥，通过使硫醇亚结构共价连接至聚合物化合物可显著改善所述化合物的粘膜粘着特性。通过将此类聚合物上的游离硫醇基转化为含有巯基烟酰胺或巯基吡哆醇的二硫化物，这些硫醇基变得相对更活跃，而使得所述聚合物的粘膜粘着特性显著更高。此外，包含含有巯基烟酰胺或巯基吡哆醇的二硫化物亚结构的聚合物无需被保护以抵抗氧化，并且它们显示出相对更高的渗透增强特性。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】含有维生素B亚结构的粘膜粘着聚合物。由于与粘液糖蛋白形成二硫桥，通过使硫醇亚结构共价连接至聚合物化合物可显著改善所述化合物的粘膜粘着特性。通过将此类聚合物上的游离硫醇基转化为含有巯基烟酰胺或巯基吡哆醇的二硫化物，这些硫醇基变得相对更活跃，而使得所述聚合物的粘膜粘着特性显著更高。此外，包含含有巯基烟酰胺或巯基吡哆醇的二硫化物亚结构的聚合物无需被保护以抵抗氧化，并且它们显示出相对更高的渗透增强特性。【专利说明】含有维生素B亚结构的粘膜粘着聚合物本申请是申请号为201080040537.0、申请日为2010年9月29日、专利技术名称为“含有维生素B亚结构的粘膜粘着聚合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。粘膜粘着聚合物是在粘膜上显示出相对高的粘着能力的聚合物化合物。粘膜粘着聚合物是例如下列化合物:(交联的)聚(甲基)丙烯酸酯，(三甲基化)壳聚糖，透明质酸，藻酸盐，果胶和纤维素衍生物。聚(甲基)丙烯酸酯的交联是通过在聚合过程中加入包含至少两个乙烯基亚结构的化合物(例如二乙烯醇或季戊四醇丙烯醚)实现的。具有粘膜粘着特性的纤维素衍生物特别是羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。通过活性物质递送系统在粘膜(例如小肠粘膜)上改善的粘着(由此吸收活性物质)，活性物质能够在血液循环中相对更有效且更可持续地渗透。粘膜粘着聚合物与目前所应用的活性物质递送系统相比的这一巨大优势已在各种研究中被明确证实。通过使硫醇亚结构与此类聚合物共价结合，还可使其粘膜粘着特性进一步显著改善，因为这些硫醇基团能够与粘液中的硫醇亚结构形成二硫桥形式的共价键。含有硫醇亚结构的聚合物-称为thiomer (硫醇化聚合物)-在各种粘膜上显示出超过100倍的改善的粘着能力。然而，尽管有硫醇化作用，聚合物的粘膜粘着特性常常不足以达到希望的效果。在本申请中所呈递的专利技术因此 是基于这样的任务:克服上文所描述的现有技术的问题以及提供具有优越特性的粘膜粘着聚合物。根据本专利技术，此任务通过根据权利要求1-7的聚合物化合物，根据权利要求8至9的聚合物化合物的用途，以及根据权利要求10的组合物被解决。根据本专利技术，维生素B衍生物(例如巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇)以二硫桥的形式与硫醇化聚合物的游离硫醇基偶联，如图1中关于6-巯基烟酰胺所示的。通过这些亚结构与硫醇化聚合物的偶联，它们显著更快地且以相对更高的百分比与粘液糖蛋白的硫醇基团或与硫醇化聚合物本身的游离硫醇基团反应。除了巯基(异)烟酰胺和巯基吡哆醇之外，巯基烟酸也适于此目的。然而，由于其导致许多副作用(例如血管舒张或脂肪代谢的改变)，巯基烟酰胺和巯基吡哆醇一即维生素B3衍生物和维生素B6衍生物一根据本专利技术是优选的。适合作为本专利技术的起始聚合物的特别是硫醇化的(交联)聚(甲基)丙烯酸酯，例如聚丙烯酸-半胱胺缀合物或聚卡波非-半胱;氛酸缀合物;硫醇化的壳聚糖，例如壳聚糖-巯基乙酸缀合物,壳聚糖-疏基烟酸缀合物或壳聚糖-谷胱甘妝缀合物;硫醇化的果胶，例如果胶-半月光氛酸缀合物或果胶-4_ 疏基氛基苯酌.缀合物;硫醇化的藻酸盐，例如藻酸盐-半胱氨酸缀合物;硫醇化的透明质酸例如透明质酸-半胱氨酸乙酯缀合物;硫醇化的聚烯丙胺，例如聚烯丙胺-巯基乙酸缀合物；硫醇化的聚赖氨酸；硫醇化的聚鸟氨酸；硫醇化的聚氨基酰胺；硫醇化的纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素-半胱氨酸缀合物;硫醇化的(交联)聚乙烯基吡咯烷酮，其是通过在乙烯吡咯烷酮的聚合过程中添加携带经S-保护的硫醇基团的乙烯基化合物(例如S-乙酰-半胱氨酸-丙烯酰胺)而产生的；以及能够以类似于硫醇化的聚乙烯吡咯烷酮的方式制备的硫醇化的(交联)(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。此外，除了单体烯丙胺、乙烯吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸和丙烯酸乙酯之外，包含乙烯基亚 结构的其它单体(例如乙烯醇，乙烯基咪唑，乙烯己内酯或(甲基)丙烯酰胺)也可与携带经S-保护的硫醇基团的乙烯基化合物以所述各种单体的任何比例聚合。适合作为携带硫醇基团的配体的还有巯基苯甲酸，N-乙酰基-半胱氨酸，同型半胱氨酸，3-硫代丙酸，4-硫代丁酸，硫代丁基脒以及硫代乙基脒。介由氧化作用,通过在各硫醇化聚合物与各维生素B衍生物的游离硫醇基之间形成二硫桥而使巯基烟酰胺或巯基吡哆醇与这些粘膜粘着聚合物共价结合。其中根据本专利技术的优选实施方案，一摩尔过量的巯基烟酰胺或巯基吡哆醇相对于聚合物的游离硫醇基是有利的。通过加入过氧化脲和马来酸酐，可使此氧化过程被进一步加速，如 Kamari 所描述的。此外，在优选的实施方案中，也可通过加入过氧化氢而加速氧化反应。通常，在较高的pH值时氧化过程进行得更快。本专利技术的聚合物含有10-1000 μ mol的巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇亚结构，优选100-1000 μ mol的巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇亚结构/克聚合物。可通过每种所加入的维生素B衍生物的量来控制未与配体形成二硫桥的剩余硫醇基的数目。适合用于本专利技术的巯基烟酰胺特别是2-巯基烟酰胺和6-巯基烟酰胺以及2-和6_巯基异烟酰胺。在实施例1中描述了 6-巯基烟酰胺的合成。以类似的方式进行上文所述的其它衍生物的合成。适合用于本专利技术的巯基吡哆醇特别是6-巯基吡哆醇。其生产起始于6-氯吡卩多醇，由Blackwood等人描述了其合成。通过巯基取代氯是根据实施例1中描述的方法进行的。备选于这种制备方法，根据一个优选的实施方案，含有携带乙烯基的化合物的S- (2-或6-巯基(异)烟酰胺二硫化物或S- (6-巯基吡哆醇)二硫化物(例如半胱氨酸-丙烯酰胺)也可与任何其它携带乙烯基的单体(例如(甲基)丙烯酸，乙烯吡咯烷酮，乙烯醇或丙烯酸乙酯)聚合。合成本专利技术的聚合物的另一种可能性是使S-(2_或6-巯基(异)烟酰胺二硫化物或S- (6-巯基吡哆醇)-二硫化物与聚合物上经预活化的配体共价结合。例如，在形成酰胺键的情况下，N-琥珀酰亚胺3-(2-烟酰胺二硫)_丙酸酯可非常有效地与含有伯氨基的聚合物(例如聚烯丙胺，壳聚糖)偶联。以这种方式制备的化合物的另一个优势是，通过将游离的硫醇基转化为含有巯基烟酰胺或巯基吡哆醇的二硫化物，它们对于氧化反应不再敏感，因为硫醇基已经是以经氧化的形式存在。将本专利技术的聚合物与含有游离硫醇基团的聚合物相组合，使得在这两种聚合物之间形成二硫桥，从而引起相对快的粘度增加。当不是硫醇化聚合物上所有的硫醇基均被转化为含有巯基烟酰胺或巯基吡哆醇的二硫化物时，也可实现这种效果。由于这种粘膜粘着特性或提高的稳定性，本专利技术的聚合物适于广泛的应用，特别是在药学和美容领域中，以及在保健产品中。因此，本专利技术还提供了本专利技术的粘膜粘着聚合物作为药物产品、美容产品以及保健产品的应用。此外，本专利技术提供组合物，其包含一种或多种本专利技术的聚合物、以及活性物质、助剂和/或溶剂。除了所述提高的粘膜粘着特性之外，通过根据本专利技术的(异)烟酰胺-二硫化物侧链或吡哆醇-二硫化物侧链还显著提高了硫醇化聚合物的渗透加速特性。例如，根据F6ger等人所描述的方法，不添加聚合物时，经荧光标记的葡聚糖(分子量:4.4kDa;FD4)在新鲜切除的大鼠肠粘膜上的渗透系数(Papp)被确定为9.6±3.5xl0_7cm/s ;而通过加入0.5%(m/v)壳聚糖_本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚合物化合物，其包含烟酸‑二硫化物侧链，其中烟酸‑二硫化物侧链通过酰胺键、脒键或酯键共价结合由下列组成的(交联)均聚物或共聚物：（甲基)丙烯酸，(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，乙烯基吡咯烷酮，乙烯醇，烯丙胺，(三甲基化)壳聚糖，透明质酸，果胶，藻酸盐，(交联)聚烯丙胺，聚赖氨酸，聚鸟氨酸，聚氨基酰胺，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素钠，其可任选地包含游离硫醇基作为侧链，其中烟酸‑二硫化物侧链是S‑巯基烟酸‑同型半胱氨酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑半胱氨酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑半胱胺‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑N‑乙酰半胱氨酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑巯基乙酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑3‑巯基丙酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑4‑巯基丁酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑巯基苯甲酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑巯基烟酸‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑谷胱甘肽‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑硫代乙基脒‑二硫化物侧链，S‑巯基烟酸‑4‑硫代丁基脒‑二硫化物侧链，或S‑巯基烟酸‑巯基苯胺‑二硫化物侧链。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·莱尔雷，
申请(专利权)人：蒂奥迈里克斯研究与指导有限公司， 克罗玛医药有限公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT