一种制备匹伐他汀钙关键中间体的方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙关键中间体的制备方法。该方法包括用高活性锌与2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉亚甲基溴形成有机锌试剂。该有机锌试剂与(3R,5S)‑6‑氧代‑3,5‑二羟基‑3,5‑O‑亚异丙基己酸叔丁酯发生Witting反应，生成(3R,5S,6E)‑7‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基]‑3,5‑二羟基‑3,5‑O‑亚异丙基‑6‑庚烯酸叔丁酯，其再经过重结晶，可得到匹伐他汀钙关键中间体。本发明专利技术所提供的合成方法，具有E构型纯度高，工艺简便，收率高等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高活性有机锌试剂制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法。
技术介绍
匹伐他汀钙是HMG-CoA还原酶抑制剂，为降血脂药物。匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，于2003年7月在日本上市，用于高胆固醇血症的治疗，商品名为“LIVAL0”，制剂规格为Img和2mg的薄膜包衣片。

【技术保护点】
一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行操作： 将2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉亚甲基溴(Ⅱ)与新制备好的高活性锌在醚类有机溶剂中发生氧化加成反应制得有机锌试剂(Ⅲ)；在醚类有机溶剂中，有机锌试剂(Ⅲ)与(3R,5S)‑6‑氧代‑3,5‑二羟基‑3,5‑O‑亚异丙基己酸叔丁酯(Ⅳ)在碱性环境下发生Witting反应，生成(3R,5S,6E)‑7‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基]‑3,5‑二羟基‑3,5‑O‑亚异丙基‑6‑庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)；化合物(Ⅰ)在C1‑C4醇类溶剂中重结晶，可得到E构型纯度合格的匹伐他汀钙关键中间体； 所述的氧化加成反应如以下反应式所示： 其中，化合物(Ⅱ)与高活性锌的摩尔比为1:1～1:2，反应温度为20‑100℃； 所述的碱性环境下的Witting反应，指的是在二甲基亚砜溶剂中，在碱的作用下发生反应，反应式如下： 其中，化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:0.8～1:2，反应温度为10‑50℃。 FDA0000440209250000011.jpg,FDA0000440209250000012.jpg

【技术特征摘要】
1.一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行操作: 将2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亚甲基溴(II )与新制备好的高活性锌在醚类有机溶剂中发生氧化加成反应制得有机锌试剂(III);在醚类有机溶剂中，有机锌试剂(III)与(3R，5S)-6-氧代-3，5- 二羟基-3，5-0-亚异丙基己酸叔丁酯(IV )在碱性环境下发生Witting反应，生成(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-3，5-0-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯(I );化合物(I )在C1-C4醇类溶剂中重结晶，可得到E构型纯度合格的匹伐他汀钙关键中间体； ...

【专利技术属性】
技术研发人员：张家亮，庄伟平，毕华，
申请(专利权)人：北京华禧联合科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11