本发明专利技术涉及膜联蛋白A2作为制备治疗骨质疏松药物的应用。膜联蛋白A2自1982年研究劳氏肉瘤病毒时作为酪氨酸蛋白激酶的作用底物被发现，公认为是一种钙离子依赖的磷脂和细胞膜结合蛋白，广泛表达于内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、滋养层细胞和一些肿瘤细胞，并可游离存在于胞浆中或在胞内连接于细胞膜上，与包括肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病等人类许多疾病的发生发展密切有关，并已用于对肿瘤的治疗。本发明专利技术将膜联蛋白A2用于骨质疏松治疗，效果优于目前世界公认的治疗骨质疏松有效药物甲状旁腺激素（PTH），表明了其作为骨质疏松治疗药物的良好应用前景。
【技术实现步骤摘要】
膜联蛋白A2作为制备治疗骨质疏松药物的应用
本专利技术涉及一种膜联蛋白A2作为制备治疗骨质疏松药物的应用。
技术介绍
膜联蛋白A2(膜联蛋白 A2, ANXA2 ;又名 P36、P39、calpactin I heavy chain 等),是膜联蛋白超家族中的一员，脊椎动物的膜联蛋白s被命名为膜联蛋白A家族，是在1982年研究劳氏肉瘤病毒时，作为酪氨酸蛋白激酶的作用底物而被发现的。1986年首次被克隆后引起了大量学者的广泛关注。ANXA2是一类受钙离子活化和调节的、能结合到膜磷脂上的蛋白，广泛表达于内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、滋养层细胞和一些肿瘤细胞，并可游离存在于胞衆中，或在胞内连接于细胞膜上(Gerke V, Creutz CE, Moss SE.Annexins:linking Ca2+ signalling to membrane dynamics [J].Nature Reviews Molecular CellBiology, 2005; 6 (6): 449-461)。人的膜联蛋白现已发现13个成员即膜联蛋白AfA13 (Gerke V，Moss SE.Annexins: from structure to function [J].Physiol Rev, 2002; 82 (2): 331-71),其基因定位于15q21_q22，编码的蛋白有339个氨基酸，分子量为36KD，有13个外显子。其分子结构由33KD保守的羧基端和3KD较灵活的氨基端组成。其C端结构域包含4个同源的重复序列区，每个重复序列由约70个氨基酸构成的a -螺旋绕成右手超螺旋结构，其凸面面向细胞膜，含有Ca2+、磷脂、肝素、DNA及F-actin的结合位点(Filipenko NR, Waisman DM.TheC terminu s of annexin II mediates binding to F-actin [J].J Biol Chem, 2001;276(7): 5310-5315)。与肌动蛋白相连后可影响其组装。凹面则面向细胞外，含有自身N端和其他胞质蛋白结合位点。N端结构域也称尾区(tail)较为灵活，是膜联蛋白A2分子的调节区，具有蛋白水解位点、磷酸化位点Tyr23、Serll和Ser25，可与钙结合蛋白S100A10 (Pll)结合(Gerke V, Creutz CE, Moss SE.Annexins: linking Ca2+ signalling to membranedynamics [J].Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2005; 6 (6): 449-461),并可与TRPV5，TRPV6，TASK-1, ASICla等多种细胞通道结合并调控这些通道的功能。膜联蛋白A2以单体、同源二聚体、异源四聚体和异源八聚体四种结构形式存在。单体和异源四聚体是其存在的主要形式。它的形成过程是:首先由S100A10 (pll)形成同源二聚体，再结合两分子膜联蛋白A2形成异源四聚体(Allt)。而pll被证实是异四聚体膜联蛋白A2分子与细胞膜锚合的重要位点(Madureira PA, Surette AP, Phipps KD,Taboski MA, Miller VA, Waisman DM.The role of the annexin A2 heterotetramer invascular fibrinolysis [J].Blood, 2011 Nov 3; 118 (18):4789-97),调节A2 的多种功倉泛。传统上认为膜联蛋白A2为一种钙离子依赖的磷脂和细胞膜结合蛋白，随着钙离子浓度提高，膜联蛋白A2与pll的相互结合增强，钙离子水平下降则会造成膜联蛋白A2和磷脂的结合丧失。但Filipenko等发现膜联蛋白A2中钙离子结合位点突变或失活时，蛋白可在没有钙离子的环境下与磷脂结合。因此膜联蛋白A2上形成钙离子结合位点的氨基酸或许阻断了蛋白与磷脂的结合。当其与钙离子结合，或者发生突变或失活时，膜联蛋白A2才可结合于磷脂分子上(Filipenko NR, Kang HM, Waisman DM.Characterization of the Ca2+_binding sites of annexin II tetramer [J].BiolChem, 2000,275,38877-38884)。膜联蛋白A2基因的表达可在转录和翻译水平进行调节。在肿瘤细胞中，一些生长因子如胰岛素、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子可调节其转录。过去对膜联蛋白A2的研究主要集中在胞吞胞吐、细胞骨架及肿瘤方面，而近年的研究更清楚地揭示了膜联蛋白A2，特别是其与pll形成异四聚体后，在人体内更多的病理生理过程如纤溶系统、骨骼系统、感染等的重要角色，与人类许多疾病如肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病等的发生发展有密切关系。近年来越来越多的研究表明膜联蛋白A2与骨骼系统有着密切的关系。许多蛋白在骨的矿化过程中有重要作用，如I型胶原蛋白和碱性磷酸酶(ALP)。I型胶原蛋白为骨的形成和矿物质沉积提供骨架，并增强骨的拉伸强度；而ALP在碱性条件下催化磷酸单酯酶的水解，降解焦磷酸盐，促进细胞外磷酸钙的沉积。Jennifer M等发现，在Sa0SLM2(人骨肉瘤细胞系)类成骨样细胞膜上两倍高表达膜联蛋白A2，导致碱性磷酸酶活性增加，同时使矿化作用增强；而这并不是因为ALP的转录和蛋白水平增加，而是因为细胞膜上包含的完整膜联蛋白A2脂阀对于ALP的活性非常重要作用，从而促进成骨样的矿化过程(JenniferM.Gillette.The role of annexin 2 in osteoblastic mineralization[J].Journal ofCell Science, 2004, 117:441-449)D此外，膜联蛋白A2可由破骨细胞分泌，同时刺激破骨细胞的形成(BragaS，dalLago L,Bernard C，et al.Use of trastuzumab for the treatment of earlystage breast cancer [J].Expert Rev Anticancer Ther, 2006，6 (8):1153—1164)。月莫联蛋白A2可能通过1，25- 二羟维生素D3上调基因表达，从而增加破骨细胞样多核细胞的形成。外周血中的单核细胞是破骨细胞的前体细胞，可在骨表面分化成破骨细胞。通过定量蛋白组学研究，Deng FY发现骨质密度较低的白种人体内外周血单核细胞表面的膜联蛋白A2基因表达为骨质密度高者的两倍(Deng FY, Lei SF.Peripheral bloodmonocyte-expressed ANXA2 gene is involved in pathogenesis of osteoporosis inhumans [J].#o7 Cell Proteomics, 2011 Nov; 10 (11)011700)。提不膜联蛋白 A2 或许为骨质疏松症的易感基因。人甲状旁腺激素(human 本文档来自技高网...
【技术保护点】
膜联蛋白A2作为制备治疗骨质疏松药物的应用。
【技术特征摘要】
1.膜联蛋白A2作为制备治疗骨质疏松药物的应用。2.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨雪，孟玉坤，彭晓东，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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