采用三氟甲烷的直接三氟甲基化制造技术

一种直接三氟甲基化方法，优选采用三氟甲烷作为氟甲基化物种。特别地，本方法用于制备一种三氟甲基化基质，通过将可氟甲基化的基质与三氟甲基化试剂在烷氧化物或硅氮烷的金属盐的存在下、在足以三氟甲基化所述基质的条件下反应；其中所述可氟甲基化的基质包含氯硅烷、羰基化合物如酯、卤代芳烃、醛、酮、查尔酮、甲酸烷基酯、卤代烷、卤代芳烃、烷基硼酸酯、二氧化碳或硫。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用三氟甲烷的直接三氟甲基化
本专利技术涉及使用三氟甲烷(CF3H)作为非消耗臭氧的三氟甲基化试剂，使氯硅烷、羰基化合物如酯、卤代芳烃、醛、酮、查尔酮、甲酸烷基酯、卤代烷、卤代芳烃、烷基硼酸盐、二氧化碳和硫直接三氟甲基化的方法。
技术介绍
三氟甲基基团在如医药、农药、染料、高分子和材料化学的许多工业领域起着举足轻重的作用。已知在药物靶点引入氟将这类化合物用作“先导化合物”的可能性提高了将近十倍(Taj, S.A.S.Chemical Industry Digest，2008，21，92-98)。三氟甲基基团增强了生物活性化合物的亲油性，使其可以被人体轻易吸收，并可更有效地达到的特定结合位点(Mueller, K.，Faeh, C.和 Diederich, F.Science2007,317，1881-1886 ；Cho, E.J.，Senecal, T.D., Kinzel, Τ., Zhang, Y., Watson, D.Α.和 Buchwald, S.L.Science2010, 328，1679-1681)。因此，在该领域的主要挑战是开发更安全、更廉价、更环保且更有效的三氟甲基化方法。亲核三氟甲基化更具吸引力并被充分研究以合成各种三氟甲基化的结构单元。亲核三氟甲基化最常见的可选试剂为三氟甲基三甲基硅烷(TMS-CF3), 1，也被称为 Ruppert-Prakash 试剂(Ruppert, 1., Schulich, K.和 Volbach, W.TetrahedronLett., 1984，25，2195-2198 ；Ramaiah, P.，Krishnamurti, R.和 Prakash, G.K.S.0rg.Synth.，1995，72，232-40)。三氟甲基三甲基硅烷，1，在亲核三氟甲基化反应中用作“三氟甲基化物”当量(Prakash, G.K.S.，Krishnamurti, R.and Olah, G.A.J.Am.Chem.Soc., 1989，111,393-395)。已经开发出各种方法使用该试剂进行醛、酮、酯、亚胺和许多其他亲电试剂(非手性和前手性的)的亲核三氟甲基化。(Prakash, G.K.S.和Yudin, A.K.Chem.Rev.，1997，97，757-786 ；Singh, R.P.和 Shreeve, J.M.Tetrahedron, 2000，56，7613-7632 ；Prakash, G.K.S.和 Hu, J.ACS Symp.Ser., 2005, 911, 16-56 ；Mizuta, S., Shibata, N.，Sato,T.，Fujimoto, FL, Nakamura, S.和 Toru, T.Synlett, 2006, 267-270 ；Kawai, FL, Kusuda, A.，Mizuta, S., Nakamura, S., Funahashi, Y., Masuda, H.和 Shibata, N.J.Fluorine Chem.,2009，130，762-765)。TMS-CF3 (I)是市售的，其无论是在工业和实验室规模中都是一种非常易于处理的液体(沸点=54-55°C)。TMS-CF3的合成也被充分研究并有好几种方法被先前报道过(Ruppert，1.,Schulich,K.和 Volbach，W.Tetrahedron Lett.，1984，25，2195-2198 ;Ramaiah,P., Krishnamurti, R.and Prakash, G.K.S.0rg.Synth., 1995, 72, 232-40 ；Beckers, H.,Buerger, H., Bursch, P.和 Ruppert, 1., J.0rganomet.Chem.,1986, 316,41-50 ；PaweIke,G.J.Fluorine Chem.,1989,42,429-33 ；Deffieux,D.,Bordeau,M.,Biran,C.和 Dunogues,J.0rganometallics, 1994,13, 2415-2422 ；Grobe, J.和 Hegge, J.Synlett,1995,641-2 ；Prakash, G.K.S.，Yudin, A.K.，Deffieux, D 和 Olah, G.A.Synlett, 1996,151-3 ；Martynov,B.1.和 Stepanov, A.A.J.Fluorine Chem., 1997,85,127-128 ；Prakash, G.K.S., Hu, J.和Olah, G.A.J.0rg.Chem.，2003，68，4457-4463 ；Prakash, G.K.S.，Hu, J.和 Olah, G.A.2004，US2004/0230079 (Al), 33 页；Prakash，G.K.S.，Hu, J.，Olah, G.A.和 Wang，Y.2005，US2006/0052643 (Al)，28页)。该试剂可以通过电化学方法制备(Prakash，G.K.S.，Deffieux, D.，Yudin, A.K.和 Olah, G.A.Synlett, 1994，1057-8)。在大多数这些方法中，实际三氟甲基起始组分包括 CF3I (PaweIke, G.J.Fluorine Chem.，1989，42，429-33)、CF3Br (Ruppert,1., Schulich, K.和 Volbach,W.Tetrahedron Lett.，1984,25,2195-2198 ;Ramaiah, P.，Krishnamurti, R.和 Prakash, G.K.S.0rg.Synth., 1995, 72, 232-40)等。已知CF3Br和CF3I都是消耗臭氧气体，而且它们的使用是受管制的(蒙特利尔协议)，这导致TMS-CF3在大工业规模合成的开发被放缓。直观地，CF3部分的最简单且具有相当原子经济性的来源会是三氟甲烷(CF3H)。已报道了一种使用三氟甲烷(经由三氟甲基硫化物、亚砜和砜)和氯硅烷、利用镁介导的三氟甲基化方法的TMS-CF3多步合成(I)。(Prakash, G.K.S.，Hu, J.和 Olah, G.A.J.0rg.Chem.，2003，68，4457-4463 ；Prakash, G.K.S.，Hu, J.和 Olah,G.A.2004, US2004/0230079 (Al)，33页)。然而，用三氟甲烷直接三氟甲基化氯硅烷来合成I和其他较高三氟甲基化的硅烷仍然是难以办到的。这主要是因为三氟甲基阴离子即使在非常低的温度下的也固有的并被充分证明了的不稳定性。已知三氟甲基阴离子(CF3_)由于在碳原子周围具有集中的负电荷，因此迅速分解成氟离子(F_)和缺电子单态卡宾，二氟卡宾(:CF2) (Prakash, G.K.S.和 Mandal，M.J.Fluorine Chem.，2001，112，123—131 ；Larges, S., Roques, N.和 Langlois, B.R.J.0rg.Chem.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备三氟甲基化产物的方法，所述方法包含将可氟甲基化的基质与三氟甲基化试剂在碱的存在下、在足以使所述基质三氟甲基化的条件下反应；其中所述可氟甲基化的基质包含选自氯硅烷、羰基化合物如酯、卤代芳烃、醛、酮、查尔酮、甲酸烷基酯、卤代烷、卤代芳烃、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.28 US 61/480,0921.一种制备三氟甲基化产物的方法，所述方法包含将可氟甲基化的基质与三氟甲基化试剂在碱的存在下、在足以使所述基质三氟甲基化的条件下反应；其中所述可氟甲基化的基质包含选自氯硅烷、羰基化合物如酯、卤代芳烃、醛、酮、查尔酮、甲酸烷基酯、卤代烷、卤代芳烃、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫的化合物。2.权利要求1的方法，其中所述三氟甲基化试剂为三氟甲烷。3.权利要求1的方法，其中所述基质包含二甲基氯硅烷、二乙基氯硅烷、二异丙基氯娃烷、(叔丁基二甲基)氯硅烷、(三(三甲基甲硅烷基)氯硅烷、二氯二乙基硅烷、苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、1-蒽醛、呋喃-2-甲醛、二苯甲酮、4-甲氧基二苯甲酮、4-甲基二苯甲酮、3-硝基二苯甲酮、4-氟二苯甲酮、查尔酮、4’ -甲氧基查尔酮、4’ -硝基查尔酮、4，4’- 二氟查尔酮、4’-氯查尔酮、苯甲酸甲酯、苄基溴、碘苯、1-碘萘、2-碘苯甲醚、3-硝基碘苯、2-碘甲苯、3-碘-2-甲氧基硝基苯、3-碘三氟甲苯、2-碘吡啶、3-碘吡啶、三甲氧基硼酸酯、三丁基硼酸酯、元素硫、甲酸甲酯或甲酸乙酯。4.权利要求1的方法，其中所述酮或羰基化合物是非可烯醇化的化合物。5.权利要求1的方法，其中所述反应在溶剂存在下进行。6.权利要求5的方法，其中卤代芳烃的三氟甲基化在极性非质子溶剂存在下进行。7.权利要求5的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃(THF)、乙醚、聚醚、烃(甲苯、苯等)、甲醚、二甲氧基甲烷(乙二醇二甲醚)或二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰三胺(HMPA )、二甲亚砜(DMSO )，优选二甲基甲酰胺(DMF )。8.权利要求1的方法，其中所述碱包含烷氧化物、聚烷氧化物或硅氮烷、聚硅氮烷的碱金属盐或其组合。9.权利要求1的方法，其中所述反应条件包括在30分钟到24小时之间的时间内、温度在约-90°C至约130°C之间。10.权利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基质包含氯硅烷、醛、苯甲酸甲酯、查尔酮或非可烯醇化的酮，所述三氟甲基化试剂是三氟甲烷，所述碱包含烷氧化物(聚烷氧化物)或硅氮烷、聚硅氮烷的碱金属盐或其组合，并且所述方法进一步包含将所述碱添加到包括所述基质和所述三氟甲基化试剂的混合物中以形成反应混合物，在约-80°C至-70°C下搅拌所述反应混合物，以及将所述反应混合物加温至约室温从而使所述基质三氟甲基化。11.权利要求10的方法，其中所述反应混合物被加温至约室温下约2到20小时。12.权利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基质包含卤代硅烷，所述三氟甲基化试剂是三氟甲烷，所述碱包含烷氧化物、聚烷氧化物或硅氮烷、聚硅氮烷的碱金属盐或其组合，并且所述方法进一步包含将三氟甲基化试剂添加到卤代硅烷和碱的混合物中，或将碱添加到三氟甲基化试剂和卤代甲硅烷的混合物中，或其组合以形成反应混合物，在_85°C至室温下搅拌所述反应混合物从而使所述基质三氟甲基化。13.权利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基质包含含有羰基的基质，所述三氟甲基化试剂是三氟甲烷，所述碱包含烷氧化物、聚烷氧化物或硅氮烷、聚硅氮烷的碱金属盐或其组合，并且所述方法进一步包含将三氟甲基化试剂添加到含有羰基的基质和碱的混合物中、或将碱添加到三氟甲基化试剂和含有羰基的基质的混合物中，或其组合以形成反应混合物，在-50°C至室温下搅拌所述反应混合物从而使所述基质三氟甲基化。14.权利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基质包含卤代芳烃，所述三氟甲基化试剂是三氟甲烷，所述碱包含烷氧化物(聚烷氧化物)或硅氮烷、聚硅氮烷的碱金属盐或其组合，并且所述方法之一进一步包含将所述三氟甲基化试剂添加到卤化铜、含有1-10个杂原子的杂环配体、溶剂和所述卤代芳烃的混合物中，随后加入碱以形成反...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·K·S·普拉卡施，P·V·约格，P·T·D·巴塔马克，G·A·奥拉，
申请(专利权)人：南加州大学，
类型：
国别省市：