酰胺化合物及其药物用途制造技术

下述通式［I-W］所示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，各符号如说明书中记载所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
[0001 ] 本专利技术涉及。更具体地,本申请专利技术涉及通过视黄酸相关孤儿受体Y (Retinoid-relatedOrphan Receptor gamma:R0R Y )抑制作用来抑制辅助T细胞17 (Thl7)的分化和活化、抑制白介素-17 (IL-17)产生的化合物。具体地，本专利技术涉及用于预防或治疗Thl7细胞参与的疾病，例如，自身免疫疾病(风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus:SLE)、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维病(肺纤维病、原发性胆汁性肝硬化等)和代谢性疾病(糖尿病等)的化合物、及其用途。
技术介绍
ROR Y是对于Thl7细胞的分化和活化重要的核内受体。此外，作为ROR Y的剪接变体，已知有RORy t。RORy与ROR Y t仅N末端不同，配体结合区与DNA结合区是共同的。据报道ROR Y也在Thl7细胞以外的组织中表达。通过抑制RORy，可以抑制Thl7细胞的分化和活化。此外，由Thl7细胞产生的IL-17与各种趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶以及其它炎症性介质的诱导、或嗜中性粒细胞的趋化相关，通过抑制IL-17可以抑制这些反应。此外，脂肪组织中的RORy与脂肪生成的控制相关，通过抑制ROR Y而改善胰岛素抗性。这里，已知Thl7细胞参与自身免疫疾病(风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结 肠炎)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛、I型糖尿病等)、过敏性疾病、干眼症和纤维病(肺纤维病、原发性胆汁性肝硬化等)。此外，还已知脂肪组织参与代谢性疾病。例如， -关于风湿性关节炎，报道了给予抗IL-17抗体会改善胶原诱发关节炎中的肿胀和关节破坏。 此外，在使用IL-17缺失小鼠的试验中，报道了胶原诱发关节炎中的肿胀和关节破坏得到改善 -关于干癣，在临床试验中，报道了给予抗IL-17抗体对干癣的有效性。 -关于炎症性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，在通过引入初始T细胞而诱发的结肠炎模型中，通过引入来源于RORyKO小鼠的初始T细胞，在未观察到粘膜中IL-17的上升的情况下，结肠炎的发病得到抑制。 -关于多发性硬化症，在ROR YKO小鼠中，作为多发性硬化症的动物模型的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的病况得到抑制。 -关于全身性红斑狼疮，在ROR Y tKO小鼠中，观察到了作为肾小球肾炎动物模型的GBM肾炎的发病抑制。在SLE合并肾炎中具有能够抑制的可能性。 -关于强直性脊柱炎，报道了给予抗IL-17抗体对强直性脊柱炎的有效性。 -关于葡萄膜炎，在以白塞病、结节病和原田病为疾病背景的葡萄膜炎中，报道了给予抗IL-17抗体的有效性。 -关于风湿性多发性肌痛，抗IL-17抗体正在实施临床试验。 -关于I型糖尿病，在I型糖尿病模型的NOD小鼠中，观察到给予抗IL-17抗体对病况进行的抑制。 -关于过敏性疾病(哮喘等)，在OVA致敏模型中，在ROR Y KO小鼠中观察到嗜酸性粒细胞性肺炎的减弱、CD4阳性淋巴细胞的减少、Th2细胞因子/趋化因子水平的减少，过敏反应得到抑制。 -关于干眼症，Thl7细胞在干眼症的动物模型有所增加，此外抗IL-17抗体正在实施以干眼症患者为对象的临床试验。 -关于纤维病，在作为肺纤维病动物模型的博来霉素肺纤维病模型中，通过给予抗IL-17抗体而观察到肺的炎症纤维化的抑制和动物的存活延长。 -对于原发性胆汁性肝硬化，报道有Thl7细胞在患者的病变部有所增加，针对活化该Thl7细胞的IL-23的抗体正在实施临床试验。 -关于代谢性疾病，在ROR Y KO小鼠中，由高脂肪膳食负荷所诱导的胰岛素抗性得到抑制。基于这些见解，认为RORy拮抗剂对预防或治疗自身免疫疾病(风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维病(肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等)和代谢性疾病(糖尿病等)是有益的。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题 本专利技术的目的在于提供新型的RORy拮抗剂。此外，其目的还在于提供自身免疫疾病(风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维病(肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等)和代谢性疾病(糖尿病等)的预防剂或治疗剂。用于解决技术问题的方法 本专利技术人发现了作为RORy拮抗剂的酰胺化合物，从而完成了本专利技术。SP，本专利技术如下所述。[01] 下述通式[1-W]所示的化合物或其药学上可接受的盐: [化I]本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式［I?W］所示的化合物或其药学上可接受的盐：[化1]式中，[化2]为[化3]；Ra为（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5?12烷基、或（2）[化4]式中，Ya为（i）单键、或（ii）C1?6亚烷基、环U为（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3?7环烷基、（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5?11螺环式环烷基、或（iii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6?10芳基；Rb为选自下述（1）至（3）中的基团：（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1?3烷基、（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2?3烯基、（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3?7环烷基；Rc为（1）氢原子、或（2）C1?6烷基；Yc为选自下述（1）至（7）中的基团：（1）单键、（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1?6亚烷基、（3）?NRC1?，式中，RC1为氢原子或C1?6烷基、（4）?O?、（5）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3?10亚环烷基、（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6?10亚芳基、（7）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基，该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子，且构成环的原子数为3至7个；Yd1为（1）单键、或（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1?6亚烷基；Yc与Yd1各自为次甲基，且该次甲基彼此可以直接键合、或通过C1?4亚烷基键合，而形成C3?7环烷基环；Yd2为（1）单键、或（2）C1?6亚烷基；Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，为选自下述（1）至（7）中的基团：（1）氢原子、（2）卤素原子、（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1?6烷基、（4）?ORd10，式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1?6烷基、（5）?COORd11，式中，Rd11为氢原子或C1?6烷基、（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3?7环烷基、（7）氰基，或者Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6?10芳基环；Re为（1）氢原子、或（2）C1?3烷基，或者Re与Rd1、或Re与Rd5可以合起来形成C1?4亚烷基；nc1为0或1至4的整数，nc2为0或1至3的整数，nd为0或1至3的整数，组A为（a）C1?6烷基、（b）卤素原子、和（c）?ORA1，式中，RA1为氢原子或C1?6烷基。407862dest_path_image002.jpg,527128dest_path_image004.jpg,2012800322131100001dest_path_image005.jpg,2012800322131100001dest_path_image007.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.28 JP 2011-100331;2011.05.04 US 61/4824181.下述通式[1-W]所示的化合物或其药学上可接受的盐: 2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式[1-W]所示:[化5] 3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式[II]所示: [化9] 4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式[III]所示:[化 10] 5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式[IV]所示:[化 11] 6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式[V]所示:[化 12] 7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为可被选自组A中的相同或不同的I至5个取代基取代的C3_7环烷基。8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为环丙基。9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为可被选自组A中的相同或不同的I至5个取代基取代的C3_7环烷基。10.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为可被选自组A中的相同或不同的I至5个取代基取代的环丁基。11.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述式构成的组中: 12.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述式构成的组 13.药物组合物，其包含权利要求1至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：前场贵树，前田克也，古德将之，平田和之，关法良，山中浩，坂井孝行，平岛新太郎，小比贺真吾，盐崎真，横田正宏，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：
国别省市：