止痒剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供基于对搔痒有效的新的作用机理来发挥止痒效果的止痒剂。本发明专利技术提供止痒剂，其含有活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】止痒剂
本专利技术涉及止痒剂。
技术介绍
搔痒是皮肤特有的感觉，多数是皮肤疾病为原发病而发生的情形，但也有某些种类的内科系疾病(恶性肿瘤、糖尿病、肝病、慢性肾病、肾衰竭、痛风、甲状腺疾病、血液疾病和缺铁)或血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染以及多发性硬化症为原发病而发生的情形、或者因药物过敏(药源性搔痒)或心脏应激(心源性搔痒)而发生的情形。搔痒的产生机理尚未被充分阐明，认为是在机体内，组胺、P物质、缓激肽、蛋白酶、前列腺素或阿片样肽等内源性刺激物质与存在于表皮-真皮分界处的多个刺激应答性神经末端(痒受体)作用，产生的冲动沿脊髓丘脑束、丘脑、大脑皮质的顺序传导，由此产生搔痒形式的知觉(非专利文献I)。此外，搔痒虽然也有时被认为是弱化的疼痛，但已逐渐明确搔痒和疼痛是介由不同神经通路传导、由不同机制产生的感觉(非专利文献2和3)。搔痒的治疗中，内服制剂主要使用抗组胺药，对血液透析患者有时也使用阿片样K受体激动剂。此外，外用制剂使用抗组胺药、皮质类固醇、免疫抑制剂或非留体抗炎剂。另一方面，烟碱性乙酰胆碱受体广泛分布于全部中枢和末梢组织中，是由a、运、Y、S和e亚基的组合构成的同源或异源的5聚体，存在有各种亚型。其中已明确的是，在脑、延髓、脊髓等中枢神经系统中表达的烟碱性乙酰胆碱受体被称为中枢型烟碱性乙酰胆碱受体，以ct7、a 2> a4M、a3@2和a3M等亚型的形式存在，a4@2和a7是主要的亚型。例如，a 40 2亚型是由作为a亚基同工型的2个a 4亚基和作为P亚基同工型的3个P 2亚基构成的异源5聚体、表达于大脑皮质、丘脑和海马，a 7亚型是由5个a 7亚基构成的同源5聚体、表达于大脑皮质和海马(非专利文献4)。对于活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物，迄今为止已有大量报道(专利文献I和非专利文献5~9)。作为活化a 40 2和a 7亚型的化合物，报道有伐仑克林(varenicline) (7，8，9，10-四氢-6H-6，10-桥亚甲基吡嗪并[2，3_h] [3]苯并吖庚因)(非专利文献5)，其酒石酸盐被作为禁烟辅助药物市售。作为活化a 40 2亚型的化合物，报道有(R) -2-氯-5- (2-氮杂环丁基甲氧基)吡啶(非专利文献6)，最近，据报道对糖尿病患者的神经障碍性疼痛发挥镇痛作用(非专利文献7)。作为活化a 7亚型的化合物，报道有N- (2 (S)-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3 (R)-基)_1_苯并呋喃-2-甲酰胺(非专利文献8)，最近，据报道在二期临床试验中改善了精神分裂症中的认知障碍和阴性症状(非专利文献9)。此外，活化烟碱性乙酰胆碱受体的乙酰胆碱和烟碱作为引发皮肤搔痒的物质而通常为人所知(非专利文献10和11)。现有技术文献 专利文献 专利文献1:国际公开第2010/132423号非专利文献 非专利文献1:宫地良樹著、“皮肤搔痒症治疗~O 了 7° 口一★”、先端医学社、1996年、p.22一 33 非专利文献 2:Sun 等、Nature,2007 年、第 448 卷、p.700— 703 非专利文献 3:Liu 等、Nature Neuroscience>2010 年、第 13 卷、p.1460— 1462 非专利文献 4:Buccafusco>Mo lecular Intervent ions >2004 年、第 4 卷、p.285 — 295 非专利文献 5:Mihalak 等、Molecular Pharmacology、2006 年、第 70 卷、p.801 — 805 非专 利文 献 6:DonnelIy-Roberts 等、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1998 年、第 285 卷、p.777— 786 非专利文献 7 =Rowbotham 等、Pain,2009 年、第 146 卷、p.245— 252非专利文献 8:Hauser 等、Biochemical Pharmacology、2009 年、第 78 卷、p.803 — 812非专利文献9:夕一力'七7。卜社、2011年4月7日7。1J 1J 一 7、http://www.targacept.com/wt/page/pr_1302179429 非专利文献 10:Vogelsang 等、Acta Dermato-Venereologica、1995 年、第 75 卷、p.434-436 非专利文献 11:Smith 等、Skin Pharmacology> 1992 年、第 5 卷、p.69— 76。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题 然而，现状却是临床上存在大量抗组胺药等现有药剂对搔痒确认不到药效的疾病和症状，因而迫切期望开发基于新的作用机理来对搔痒发挥药效的止痒剂。因此，本专利技术的目的是提供基于对搔痒有效的新的作用机理来发挥止痒效果的止痒剂。用于解决技术问题的手段 本专利技术人在完全未知活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物会表现出止痒效果的情形下进行了深入研究，发现了作为禁烟辅助药物而被市售的伐仑克林可对搔痒发挥药效。进而发现，用伐仑克林确认到的止痒效果在活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的多种化合物中也得到确认，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供止痒剂，其含有活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物作为有效成分。上述中枢型烟碱性乙酰胆碱受体优选为a 7亚型或a 4 0 2亚型。专利技术效果 本专利技术的止痒剂基于作为新作用机理的中枢型烟碱性乙酰胆碱受体活化作用，对搔痒发挥优异的止痒效果。因此，本专利技术的止痒剂可以治疗和预防对现有药剂表现出治疗抵抗性的搔痒，可对改善患者的QOL和停止搔抓循环作出贡献。【附图说明】[图1]是示出相对于伐仑克林酒石酸盐的P物质诱发搔抓行为抑制效果的烟碱性乙酰胆碱受体拮抗药(美加明盐酸盐)的作用的图。【具体实施方式】本专利技术的止痒剂的特征在于，含有活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物作为有效成分。“中枢型烟碱性乙酰胆碱受体”是指表达于脑、延髄和脊髄等中枢神经系统中的烟碱性乙酰胆碱受体，也被称作中枢性烟碱性乙酰胆碱受体、神经性烟碱性乙酰胆碱受体或神经型烟碱性乙酰胆碱受体。 作为上述止痒剂所活化的中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的亚型，可例示a 7、a4@2、a4M、a3P2或a 3 P 4，若着眼于止痒效果的强弱，则优选a 7亚型或a 40 2亚型、更优选a 7亚型。“活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体”意指通过配体与该受体结合，该受体的通道部分开放，阳离子从细胞外流入，从而促进细胞膜的去极化或细胞内信号的传导等。“活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物”只要是直接或间接地活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物即可，可举出例如，与中枢型烟碱性乙酰胆碱受体同构(orthosteric)或变构(allosteric)地结合而活化该受体的化合物；增加与中枢型烟碱性乙酰胆碱受体结合的内源性配体(例如，内源性乙酰胆碱)的释放量或抑制该内源性配体的分解以增加内源性配体对中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的结合量而活化该受体的化合物；或与中枢型烟碱性乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
止痒剂，其含有活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.30 JP 2011-1454471.止痒剂，其含有活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物作为有...

【专利技术属性】
技术研发人员：林贤一，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：
国别省市：