本发明专利技术涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水物形式、结晶溶剂化物形式和/或盐形式包括结晶盐形式或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。本发明专利技术还涉及含有这些形式的药用组合物和组合产品以及使用这些形式的方法，包括其药用组合物和组合产品用于治疗疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
本专利技术涉及新的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐、其制备方法及其在药用组合物中的用途。
技术介绍
公开为W02012/004299的国际专利申请PCT/EP2011/061393公开了取代的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物，它们适合于治疗由PI3K酶活性介导的病症或疾病。PCT/EP2011/061393 公开了 {(S) -3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5, 6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮和1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮以及制备这些化合物的方法。这些化合物可以单独使用或者与一或多种其它药理学活性化合物组合使用，用于治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。这些化合物也可以单独使用或者与一或多种其它药理学活性化合物组合使用用于治疗，包括治疗下列疾病或病症的方法:其中一或多种B细胞的功能例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成出现异常或者是不需要的，包括:类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板 减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。专利技术概述本专利技术涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水物形式、结晶溶剂化物形式和/或盐形式包括结晶盐形式，或l-{(S)_3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)；含有这些形式的药用组合物和组合产品。本专利技术还涉及使用这些形式治疗由PI3K酶活性(优选PI3KS同工型活性)所介导的疾病的方法，包括使用它们的药用组合物和组合产品的方法。众所周知的是，特定药物的活性药物成分(API)的结晶形式通常是影响药物下列行为的重要决定因素:易于制备、吸湿性、稳定性、溶解性、储存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度。当相同构成的物质以不同的晶格排列晶格化从而产生了特定结晶形式所特有的不同热动力学特性和稳定性时就出现了结晶形式。结晶形式也包括不同的相同化合物的水合物或溶剂化物。在决定那种形式较好时，可以比较这些形式的多种特性，根据多个物理性质变量选择优选的形式。当认为某些方面(例如易于制备、溶解性等)的性质是关键因素时，在这些情况下完全可能优选一种形式。在其它情况下，为了获得更好的溶解速率和/或生物利用度，可以优选一种不同的形式。还不能预测哪一种特定的化合物或一种化合物的盐可以形成多晶型，是否任何此类多晶型适合于在治疗组合物中的商业用途，或者哪种多晶型具有此类需要的特性。【附图说明】 图1显示了实施例1柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱图2显示了实施例1富马酸盐的X-射线粉末衍射图谱图3显示了实施例1萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱图4显示了实施例67磷酸盐的X-射线粉末衍射图谱图5显示了实施例67盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱图6显示了实施例67马尿酸盐的X-射线粉末衍射图谱图7显示了实施例1无水形式的X-射线粉末衍射图谱图8显示了实施例1三水合物的X-射线粉末衍射图谱图9显示了实施例67无水形式的X-射线粉末衍射图谱专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式。在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:7.5，10.9，11.7，14.3，15.1, 15.8，16.7，17.7，18.9，20.5，21.8，22.5，23.3，24.2，24.6，25.0，25.6，26.2，27.0，28.0，29.1, 32.8 和 34.6。在另一个实施方案中，本专利技术涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式。在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:6.6，8.9，13.3，14.5，15.0，16.5，17.5，17.7，18.2，20.0，21.6，22.6，23.8，24.4，26.7，27.5，27.8，29.2，33.3，33.9，35.7 和 38.8。在另一个实施方案中，本专利技术涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自柠檬酸根、富马酸根或萘二磺酸根。在另一个实施方案中，本专利技术涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自柠檬酸根。在另一个实施方案中，本专利技术涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的柠檬酸盐，为单水合物形式。在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物柠檬酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:5本文档来自技高网...
【技术保护点】
{(S)?3?[6?(6?甲氧基?5?甲基?吡啶?3?基)?5,6,7,8?四氢?吡啶并[4,3?d]嘧啶?4?基氧基]?吡咯烷?1?基}?(四氢?吡喃?4?基)?甲酮的无水结晶形式。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.27 IR 3900401561.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式。2.权利要求1的无水结晶形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:7.5，10.9，11.7，14.3，15.1, .15.8，16.7，17.7，18.9，20.5，21.8，22.5，2.3.3，24.2，24.6，25.0，25.6，26.2，27.0，28.0，29.1, 32.8 和 34.6。3.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式。4.权利要求3的三水合物结晶形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2 度处给出的下列峰:6.6，8.9，13.3，14.5，15.0，16.5，17.5，17.7，18.2，20.0，21.6，.22.6，23.8，24.4，26.7，27.5，27.8，29.2，33.3，33.9，35.7 和 38.8。5.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐形式，其中所述阴离子选自柠檬酸根、富马酸根或萘二磺酸根。6.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为柠檬酸根。7.权利要求6的盐，为单水合物形式。8.权利要求7的盐，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:5.7，11.5，12.1, 14.3，15.4，17.2，17.9，19.3，20.2，20.7，21.9，23.3，23.9，25.5，27.0，27.7，29.8 和 30.3。9.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为富马酸根。10.权利要求9的盐，为单水合物形式。11.权利要求10的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:6.0，6.5，9.8，12.3，13.1, 15.6，17.7，19.1, .19.7，23.9，24.7，24.9，25.2，.26.4 和 27.0。12.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为萘二磺酸根。13.权利要求12的盐，为单水合物形式。14.权利要求13的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·费尔南德斯戈麦斯多斯桑托斯，K·赫根奥尔，G·霍林沃思，N·索德尔曼，F·施托瓦塞尔，N·图菲利，F·泽克里，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。