用于治疗IFNα相关病况的方法技术

本发明专利技术涉及一种包含与载体蛋白分子偶联的IFNα的免疫原性产物及其用于治疗IFNα相关病况的用途，所述免疫原性产物能够在体内诱导抗-IFNα抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗IFNa相关病况的方法专利
本专利技术涉及一种免疫原性疫苗及其用于治疗IFNa相关病况例如系统性红斑狼疮的用途。专利技术背景I 型 IFN 家族包括 IFNa、IFNP、IFNS、IFN1、IFNk、IFNt 和 IFNco。主要形式是IFNa和单个IFN0，其中IFNa在人中描述了 13种紧密联系的蛋白。尽管事实上不同的I型IFN形式可促进不同的生物学应答，但所有的I型IFN在结构上是相关的(其基因缺少内含子并且位于9号染色体的短臂上)并且通过相同的受体亚基转导信号(VanBoxel-Dezaire 等，Immunity 2006 ；25:361-372)。如今I型IFN与自身免疫性病症之间的联系的兴趣日益增加，因为其被诱导的信号，所谓的干扰素标记(signature)，最近已报道于患有不同的自身免疫性疾病的患者中(Baccala等Immunol Rev 2005;204:9-26)。事实上，由于其免疫调制剂作用，I型IFN似乎涉及各种自身免疫性病况的数种致病途径。自身免疫中I型IFN致病相关性的范例为系统性红斑狼疮(SLE)。SLE是一种慢性疾病，其特征在于多器官累及，这归因于由针对自身抗原的自身抗体所导致的器官反常的损伤。SLE的病因复杂,涉及遗传因素和环境因素。SLE中IFNa的血清水平显示与疾病的严重性相关(Dali，era 等 Ann Rheum Dis 2005 ；64:1692-7)。干燥综合征(Sjdgreifs syndrome (SS)),也被称作舍格伦综合征(siccasyndrome),是影响外分泌腺,尤其是唾液腺和泪腺的慢性、全身性的自身免疫性病况。在患有该疾病的患者的血清中也已观察到升高的IFNa活性。最后，其它病况例如糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、脉管炎和自身免疫性甲状腺炎也已显示出与IFNa的高水平相关。Sedaghat等近来也提示I型IFN可能在HIV+患者中CD4+T细胞的缺失中起作用，因为他们显示I型IFN通过使平衡偏移向为短寿细胞的Thl效应物而非长寿记忆性T细胞来影响正常 CD4+T 细胞的稳态(Sedaghat 等 J.Virol.2008,82(4):1870-1883)。这在 Mandl等中被确认，其中提示了消除由浆细胞样树突状细胞的IFNa产生以缓解病理的免疫激活(Mandl 等 Nat.Med.2008)。此外，已报道IFNa的施用加剧了患有牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎和多发性硬化症的患者中的潜在疾病并在无自身免疫性疾病既往史的患者中诱导了 SLE样综合征。因此，有抑制IFNa活性的药物的需要。目前在临床试验中正在用罗利珠单抗(rontalizumab)和西法木单抗(sifalimumab)测试利用单克隆中和抗体的被动免疫用于SLE的治疗。然而,所述治疗具有对于IFNa来说仅靶向这13个子集的一个子集的缺点并且被动施用单克隆抗体的用途可被抗药物抗体的诱导所限制。所述抗药物抗体可中和或以其他方式降低药物的临床疗效并且还可伴有与自体蛋白交叉反应相关的严重不良事件(De Groot等Trends.1mmunol.2007,28 (11))。因此本专利技术提供了通过施用治疗有效量的免疫原性产物在体内抑制IFNa活性的方法及其用于治疗IFN α相关病况的用途，所述免疫原性产物允许主动免疫，其可打破B细胞的免疫耐受并产生高滴度的针对IFNa的多克隆中和抗体。
技术实现思路
本专利技术的一个目标是包含与载体蛋白分子偶联的IFNa的免疫原性产物，用于预防或治疗需要其的受试对象中的IFNa相关病况，其中待施用给受试对象的免疫原性产物的治疗有效量为每次施用高于30mcg、优选至少60mcg的免疫原性产物。在本专利技术的一个实施方案中，所述治疗有效量的免疫原性产物的施用防止与IFNa的过量产生相关的疾病症状的发生。在本专利技术的另一个实施方案中，所述治疗有效量的免疫原性产物的施用防止与IFNa的过量产生相关的疾病的爆发。在本专利技术的另一个实施方案中，所述IFNa相关病况包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、脉管炎、HIV、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎和肌炎。在本专利技术的另一个实施方案中，待施用给受试对象的免疫原性产物的治疗有效量为每次施用35mcg-1000mcg,优选60mcg-1000mcg的免疫原性产物。在本专利技术的另一个实施方案中，将所述免疫原性产物在一个月内至少两次施用给受试对象。在本专利技术的另一个实施方案中，将所述免疫原性产物每三个月另外施用给受试对象至少一次。 在本专利技术的另一个实施方案中，当在从受试对象获得的血清样品中检不出抗-1FNa抗体的量时，将所述免疫原性产物另外施用给所述受试对象。在本专利技术的另一个实施方案中，所述免疫原性产物是强烈失活的，其意味着所述产物在测试B的条件中显示低于5%的抗病毒活性。在本专利技术的另一个实施方案中，所述免疫原性产物在测试C的条件中能够中和IFNa的抗病毒活性。在本专利技术的另一个实施方案中，所述免疫原性产物包含至少一种亚型的IFNa。在本专利技术的另一个实施方案中，所述IFNa的亚型为IFNa 2b并且所述载体蛋白分子为KLH。在本专利技术的另一个实施方案中，所述免疫原性产物为疫苗，优选呈乳剂的形式。本专利技术的另一个目标是包含高于30mcg的免疫原性产物的单位剂型，所述免疫原性产物包含如上文定义的与载体蛋白分子偶联的IFNa。本专利技术的另一个目标是包含高于30mcg的免疫原性产物的医疗装置，所述免疫原性产物包含如上文定义的与载体蛋白分子偶联的IFNa。本专利技术的另一个目标为一种试剂盒，其含:至少一个包含高于30mcg、优选至少60mcg的免疫原性产物的小瓶，所述免疫原性产物包含如上文定义的与载体蛋白分子偶联的IFNa ;至少一个包含佐剂的小瓶；以及用于使所述免疫原性产物与所述佐剂接触和用于乳化水性溶液与所述佐剂的混合物的工具。在一个实施方案中，本专利技术的试剂盒包含-至少一个包含高于30mcg、优选至少60mcg的根据本专利技术的免疫原性产物的小瓶，所述免疫原性产物包含与载体蛋白分子偶联的IFNa ;以及用于溶解所述免疫原性产物优选于水性溶液中的工具，或者-至少一个包含溶液、优选水性溶液的小瓶，所述溶液、优选水性溶液包含高于30mcg、优选至少60mcg的根据本专利技术的免疫原性产物，所述免疫原性产物包含与载体蛋白分子偶联的IFNa ;和[0031 ]-至少一个包含佐剂的小瓶；以及用于使所述溶液与所述佐剂接触和用于乳化所述溶液与所述佐剂的混合物的工具。定义 本文所用术语“干扰素a，，或“ IFN a，，是指与IFN a I (Genbank号NP_076918或由Genbank号NM_024013编码的蛋白)具有75 %或更高序列同一性的由干扰素α基因座的功能基因编码的IFNa蛋白。人IFNa亚型的实例包括:IFNa I (Genbank号NP_076918)、IFN a 2a(Genbank 号 ITF_A)、IFN a 2b (Genbank 号 AAP20099) ,IFN α 4 (Genbank号ΝΡ_066546) ,IFN α 5 (Genbank 号Ρ01569) ,IFN α 6 (Ρ05013)、IFN α 7 (Gen本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种免疫原性产物，其包含与载体蛋白分子偶联的IFNα，用于治疗需要其的受试对象中的IFNα相关病况，其中待施用给所述受试对象的所述免疫原性产物的治疗有效量为每次施用高于30mcg的免疫原性产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.07 EP 11305408.4;2011.11.07 EP 11188125.61.一种免疫原性产物，其包含与载体蛋白分子偶联的IFNa，用于治疗需要其的受试对象中的IFNa相关病况，其中待施用给所述受试对象的所述免疫原性产物的治疗有效量为每次施用高于30mcg的免疫原性产物。2.权利要求1的免疫原性产物，其中所述治疗有效量的所述免疫原性产物的施用防止与IFNa的过量产生相关的疾病的症状的发生。3.权利要求1的免疫原性产物，其中所述治疗有效量的所述免疫原性产物的施用防止与IFNa的过量产生相关的疾病的爆发。4.权利要求1-3中任一项的免疫原性产物，其中所述IFNa相关病况包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、脉管炎、HIV、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎和肌炎。5.权利要求1-4中任一项的免疫原性产物，其中待施用给所述受试对象的所述免疫原性产物的治疗有效量为每次施用35mcg-1000mcg的免疫原性产物。6.权利要求1-5中任一项的免疫原性产物，其中所述免疫原性产物在一个月内被施用给所述受试对象至少两次。7.权利要求1-6中任一项的免疫原性产物，其中所述免疫原性产物每三个月另外被施用给所述受试对象至少一次。8.权利要求1-6中任一项的免疫原性...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·格鲁阿德沃格尔，O·德赫林，B·范格特，P·温德帕派理尔勒，C·罗凯洛尔，
申请(专利权)人：尼奥瓦克斯公司，
类型：
国别省市：