【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】[0001 ] 本专利技术涉及用于确定个体对免疫球蛋白疗法的响应性的方法。当B细胞表面上的抗体(B细胞受体)结合至特异性外源抗原时，B细胞即识别病原体。作为响应，B细胞分裂并分化成浆细胞，而浆细胞分泌出成千上万的识别激活抗原的抗体拷贝。抗体(也称免疫球蛋白)识别各种靶标，包括许多不同的化合物、结构体以及作为细胞结构体的一部分的那些物质，并且中和它们的生物学效果。免疫复合物被快速清除，导致“靶标”分子被去除，因此，识别、结合和去除功能无疑是具有必可或缺的重要性，缺乏免疫球蛋白水平或免疫球蛋白水平减少的患者易于患严重且反复的感染，这显得免疫球蛋白的功能更加重要。除了针对侵入物的这种保护功能之外，免疫球蛋白在平衡和调节免疫系统方面承担着重要的调节功能。免疫球蛋白产物通常来源于混合的血液或血浆捐献，并且根据专业人员孰知的方法制备，它们用于治疗IMID (免疫介导炎性疾病)以及所谓的AID(自身免疫疾病)，而这些定义可能表达出一种疾病的相同或重叠特征。免疫球蛋白G(IgG)浓缩物通经常静脉内(IVIG)或皮下(SCIG)施用，但也可经肌肉内、吸入、眼内、口服或局部施用。当B细胞攻击性地与自身反应时，则病理学潜能达到极限。因此，在患有自身免疫疾病或免疫介导炎性疾病(IMID)的患者中，B细胞清除被视为一种吸引人的疗法不令人惊讶。自然杀伤(NK)细胞是大颗粒淋巴细胞，属于先天免疫系统，因为不同于适应性或抗原特异性免疫系统中的T淋巴细胞或B淋巴细胞，NK细胞不会对T细胞受体或免疫球蛋白基因的种系构造进行重排。NK细胞是淋巴细胞谱系，具有细胞毒性功能和生成细胞因子的效应分子功...
【技术保护点】
一种确定患病个体对免疫球蛋白疗法的响应可能性的方法，所述方法包括以下步骤：提供该个体的含B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞、不变T细胞和单核细胞的样品；对ADAMTS9?内含子的多核苷酸；KLHDC8A?内含子的多核苷酸或CD14基因的侧翼区的多核苷酸中的至少一个进行基因分型；以及对纯合单核苷酸多态性组合赋予值1，表明该血液样品来源于将对免疫球蛋白治疗不响应的人，而对不符合该标准的SNP赋予值0，表明该血液样品来源于将对免疫球蛋白治疗作出响应的人。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.07 EP PCT/EP2011/0594051.一种确定患病个体对免疫球蛋白疗法的响应可能性的方法，所述方法包括以下步骤: 提供该个体的含B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞、不变T细胞和单核细胞的样品; 对ADAMTS9-内含子的多核苷酸；KLHDC8A-内含子的多核苷酸或CD14基因的侧翼区的多核苷酸中的至少一个进行基因分型；以及 对纯合单核苷酸多态性组合赋予值1，表明该血液样品来源于将对免疫球蛋白治疗不响应的人， 而对不符合该标准的SNP赋予值O，表明该血液样品来源于将对免疫球蛋白治疗作出响应的人。2.根据权利要求1所述的确定患病个体对免疫球蛋白疗法的响应可能性的方法，所述方法包括以下步骤: 提供该个体的含B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞、不变T细胞和单核细胞的样品; 对 ADAMTS9-内含子在 Chr.3p 14.1 处以及 dbSNP RS ID rs9820942, rs6780659,rs6445415, rsll721258, rsll707584, rs7652817, rsl3079218, rs9819183 进行基因分型，和/或对KLHDC8A-内含子在Chr.1q32.1处以及dbSNP RS ID rs7549293,rsl0751436, rs913723, rs913722 进行基因分型，和 / 或对 CD14 侧翼区在 Chr.5q31.3处以及 dbSNP RS ID rs778588, rs2563298, rs5744448, rs2569192 进行基因分型，并对ADAMTS9-内含子的纯合SNP (单核苷酸多态性)组合BB-AA-AA-BB-AA-BB-BB-AA赋予值 1，其由纯合 SNP 组合 G(dbSNP RS ID rs9820942 -物理位置 64560013)-C(dbSNPRS ID rs6780659 -物理位置 64595571)-A(dbSNP RS ID rs6445415 -物理位置.64602006)-T(dbSNP RS ID rsl 1721258-物理位置64605119)-A(dbSNP RS ID rsl 1707584-物理位置 64612402)-G (dbSNP RS ID rs7652817 -物理位置 64614313)-T (dbSNP RS IDrsl3079218 -物理位置 64617371)-A(dbSNP RS ID rs9819183 -物理位置 64620883)所代表，并对KLHDC8A-内含子的纯合SNP组合AA-BB-AA-BB赋予值I，其由纯合SNP组合C(dbSNP RS ID rs7549293 -物理位置 205312280)-T(dbSNP RS ID rsl0751436 -物理位置 205318524)-A(dbSNP RS ID rs913723 -物理位置 205318854)-T(dbSNP RS IDrs913722 -物理位置205318983)所代表，以及对⑶14侧翼区在所述物理位置的纯合SNP组合AA-BB-BB-AA赋予值1，其由纯合SNP组合A (dbSNP RS ID rs778588 -物理位置 140007011)-C(dbSNP RS ID rs2563298 -物理位置 140011315)_C(dbSNP RS IDrs5744448 -物理位置 140014909)-C (dbSNP RS ID rs2569192 -物理位置 140015208)所代表，其与在相关位置的包含核酸AA-CC-CC-CC的等位基因组合的顺序相同，表明该血液样品来源于将不对IG治疗响应的人，而对不符合该标准的SNP赋予值0，表明该血液样品来源于将对IG治疗作出响应的人。3.根据权利要求1至2所述的方法，其中基因分型状态被辅以参数，所述参数是通过确定从细胞释放的细胞因子的量或细胞因子在细胞上的表达的基因的量中的至少一个而获得，其中细胞因子选自干扰素Y (IFN-Y)、白细胞介素-8(CXCL8)、C-X-C模体趋化因子.10 (CXCLlO)、趋化因子C-C模体配体8 (CCL8)、趋化因子C-C模体配体20 (CCL20)、白细胞介素-10 (IL-1O)和干细胞因子(SCF)。4.根据权利要求1至3所述的方法，其中基因分型状态被辅以参数，所述参数通过确定释放自细胞的蛋白质⑶32b、⑶16、IL-6R (白细胞介素_6受体)和ICAM-1 (细胞间粘附分子I)中的至少一种的量和/或细胞上的这些蛋白质的被表达的基因中的至少一种的量来获得。5.根据权利要求3至4的任一项所述的方法，其中所述蛋白质的释放以及它们的基因的表达在样品被间接体内地暴露于免疫球蛋白之后确定，所述免疫球蛋白特别是IgG、IgM、IgA或它们的组合。6.根据权利要求1至5的任一项所述的方法，其中基因分型、蛋白质释放和基因表达是在全血、血液成分、细胞碎片或细胞质中确定的。7.根据权利要求3至6的任一项所述的方法，其中在至少一个存在免疫球蛋白的实验中在存在刺激物的情况下培养样品，并且在至少Iv不存在免疫球蛋白的对照试验中在存在刺激物的情况下培养样品，其中刺激物选自脂多糖(LPS)、佛波醇-12-豆蘧酸-13乙酯(PMA)/离子霉素、结合至白细胞上的受体的单克隆抗体，或它们的组合。8.根据权利要求3至7的任一项所述的方法，其中用在使用中的免疫球蛋白的量为约0.01至约100 mg/ml,特别是约I至约50 mg/ml。9.根据权利要求1至8的任一项所述的方法，其中所述方法在用免疫球蛋白治疗患者之前和/或期间进行。10.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“IG诱导的(净值)CCL20释放”，LDA-分值(线性判别分析)通过将基因分型状态的值和蛋白质的量的值[pg/ml]代入下式而测定: LDA- LDA-分值(2P5)= 12，6661481683*(ADAMTS9基因型)-0，0018215212*(IG诱导的(净值)CCL20 释放)-5，2193484355, 其中LDA-分值(2P5)≤0.0表示响应者，而LDA-分值(2P5) >0.0表示非响应者。11.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“IG诱导的(净值)CCL8释放”，LDA-分值通过将基因分型状态的值和蛋白质的量的值[Pg/ml]代入下式而测定: LDA-分值(2P4) = 5，1547784757* (ADAMTS9 基因型)+ 0，0006613541* (IG 诱导的(净值)CCL8 释放)-2,5483009377， 其中LDA-分值(2P4)≤0.0表示响应者，而LDA-分值(2P4) >0.0表示非响应者。12.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“IG诱导的(净值)IL-10释放”，LDA-分值通过将基因分型状态的值和蛋白质的量的值[Pg/ml]代入下式而测定: LDA-分值(2P3)= 5，1710817023* (ADAMTS9 基因型)-0，0526409406* (IG 诱导的(净值)IL-10 释放)-2,5189275627， 其中LDA-分值(2P3)≤0.0表示响应者，而LDA-分值(2P3) >0.0表示非响应者。13.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“IG/LPS诱导的(净值)IFN-Y Genex”，LDA-分值通过将基因分型状态的值和转录体数量的值[转录体/μι]代入下式而测定:LDA-分值(2P2)= 5，1584234532*(ADAMTS9基因型)+ O, 0009843151*(IG/LPS诱导的(净值)IFN-Y Genex) - 2, 5250980052, 其中LDA-分值(2P2) ^0.0表示响应者，而LDA-分值(2P2) >0.0表示非响应者。14.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“IG诱导的(净值)IFN-y Genex”，LDA-分值通过将基因分型状态的值和转录体数量的值[转录体/μι]代入下式而测定: LDA-分值(2Pl)= 5，173156752*(ADAMTS9 基因型)+ 0，0010883751*(IG 诱导的(净值)IFN-Y Genex) - 2,5111538246， 其中LDA-分值(2P1) ^0.0表示响应者，而LDA-分值(2P1) >0.0表示非响应者。15.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“IG诱导的(净值)CCL20释放”和“IG诱导的(净值)CCL8释放”，LDA-分值通过将基因分型状态的值、转录体数量的值[转录体/μ?]和蛋白质的量的值[pg/ml]代入下式而测定: LDA-分值(3P2)= 28，427707664*(ADAMTS9 基因型)-0，0(?6972337*(IG诱导的(净值)CCL20 释放)+ 0,0129144727* (IG 诱导的(净值)CCL8 释放)-12, 7163079623, 其中LDA-分值(3P2) ^0.0表示响应者，而LDA-分值(3P2) >0.0表示非响应者。16.根据权利要求1至9的任一项所述的方法，其中ADAMTS9-内含子的基因分型状态被辅以参数“ IG诱导的(净值)CCL20释放”、“ IG诱导的(净值)CCL8释放”和“IG/LPS诱导的(净值)IFN-Y Genex, LDA-分值通过将基因分型状态的值、转录体数量的值[转录体/μ?]和蛋白质的量的值[Pg/ml]代入下式而测定: LDA-分值(4P1)= 31，5741470438*(ADAMTS9 基因型)-0，0052245002*(IG 诱导的(净值)CCL20 释放)+ 0，0166330872* (IG 诱导的(净值)CCL8 释放)-0，0109678784* (IG/LPS 诱导的(净值)IFN-y Genex) - 13, 8885092449, 其中LDA-分值(4P1) ^0.0表示响应者，而LDA-分值(4P1) >0.0表示非响应者。17....
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·缪尔，托马斯·杰赛，克里斯蒂安·嘉科碧，斯蒂芬·哈格，约根·罗米申，
申请(专利权)人：欧克塔医药公司，
类型：
国别省市：
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