针对人IL33R的抗体及其用途制造技术

与IL33R结合的抗体，其特征在于重链可变域包含SEQ?ID?NO:1的CDR3区、SEQ?ID?NO:2的CDR2区和SEQ?ID?NO:3的CDR1区，并且其特征在于轻链可变域包含SEQ?ID?NO:4的CDR3区、SEQ?ID?NO:5的CDR2区和SEQ?ID?NO:6的CDR1区，或者所述抗体是具有治疗炎性疾病的有利性质的嵌合抗体、人源化抗体或T细胞表位缺失的抗体变体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对人IL33R的抗体及其用途本专利技术涉及针对人IL33R的抗体（IL33R抗体），用于产生所述抗体的方法、含所述抗体的药物组合物及其用途。专利技术背景人IL33是IL-1家族的白细胞介素-1-样细胞因子，其通过IL-1受体相关的ILL33受体（受体：IL1RL1、T1/ST2的同义词）传递信号，并诱导2型T辅助细胞-相关的细胞因子。IL33（Swiss-Prot登记号O95760）的同义词是白细胞介素-1家族成员11（IL-1F11）和来自毛细血管后微静脉（NF-HEV）的核因子。NF-HEV描述于Baekkevold，.S.，等人，J.Pathol.163（2003）9-79中。IL33由Schmitz，J.，等人，Immunity23(2005)479-490描述。人IL33受体，IL33R（ILRL1的同义词；SwissProt登记号Q01638，其他名称为ST2、T1/ST2、Fit-1和DER4）在成纤维细胞中通过生长刺激来诱导，并且还可以在Th2细胞中通过抗原刺激诱导。根据本专利技术，IL33R和ST2表示人IL33R。Tominaga，S.，等人，（FEBSLett.258（1989）301-304；Biochim.Biophys.Acta.1171（1992）215-218）和Yanagisawa，K.，（FEBSLett.318（1993）83-87）鉴定了人ST2（分泌形式）、ST2L（跨膜受体形式）和ST2V（变体Glu-78）。人ST2仅在受生长刺激的BALB/c-3T3细胞中表达，并是由生长因子诱导的初次应答基因家族的成员。ST2编码在序列上与人白细胞介素1受体（1型和2型）的胞外部分相似的蛋白质。使用IL33R敲除型小鼠的研究表明，IL33R参与TH2应答的早期事件（Kropf，P，等人，Infect.Immunity70（2002）5512-5520；Hoshino，K.，等人，J.Exp.Med.190（1999）1541-1548；Senn，等人，Eur.J.Immunol.30（2000）1929-1938；Townsend，M.J.，等人，J.Exp.Med.191（2000）1069-1076）。认为ST2是TH2免疫的标志、活化剂和调节剂（Kumar，R.K.，等人，Clin.Exp.Allergy32（2002）1394-1396）。在许多出版物中描述了抗IL33R抗体及其在免疫功能中的作用。抗人ST2抗体Mab523和多克隆抗体AF523是在商业上可从R&DSystems（http://www.rndsystems.com）得到的。抗人ST2抗体HB12是在商业上可从antibodies-onlineGmbH，德国和MBLInt.Corp.（www.mblintl.com）得到的。抗IL33R抗体导致了TH2-型免疫应答的降低。该抗体抑制嗜酸性粒细胞浸润、IL-5产生，以及IgE产生。ST2在动物模型中对哮喘的作用的评价导致了CD4+T细胞上小鼠IL33R的表达增加，表明IL33R在变态反应或哮喘应答中的作用（M.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95（1998）6930-6935和Xu，D.，等人，J.Exp.Med.187（1998）787-794；Coyle，A.J.，等人，J.Exp.Med.190（1999）895-902）。Meisel，C.，等人，J.Immunol.166（2001）3143-3150研究了CD4+T细胞上T1/ST2表达，以及通过T1/ST2交联诱导2型细胞因子产生的调节和功能。M.，等人，在大鼠中产生了抗小鼠ST2抗体。在变应原刺激前用20μg（大约0.8mg/kg）的该抗体预处理1小时，降低了小鼠气道中嗜酸性粒细胞数的70%。Kumar，S.，等人，（Biochem.Biophys.Res.Comm.235（1997）474-478和J.Biol.Chem.270（1995）27905-27913)描述了通过使用针对在果蝇中表达的纯化的可溶性ST2受体产生的兔多克隆抗体进行的免疫沉淀，来检测ST2蛋白的表达。用BALB/c小鼠进行的研究显示，用抗IL33抗体处理诱导了更高的TH1型应答。Kuroiwa，K.，等人，Hybridoma19（2000）151-159描述了定量患者血清中人ST2蛋白的ELISA系统。抗IL33R抗体还降低了由于RSV感染的影响（Walzl，等人，J.Exp.Med.193（2001）785-792）。还在关节炎动物模型中研究了抗IL33R抗体（Leung，B.P.，等人，J.Immunol.173（2004）145-150；Walzl，等人，J.Exp.Med.193（2001）785-792）。Smithgall，M.D.，等人，Int.Immunol.20（2008）1019-1030研究了在抗huST2抗体存在的情况下，NK细胞中的干扰素γ水平。在WO2005/079844、US7,087,396、WO2001/021641、WO2002/038794、WO2003/094856中提及了IL33R和/或针对IL33R的抗体。Oboki，K.，等人，AllergologyInt.59（2010）143-160，综述了IL-33和IL-33受体在宿主防御和疾病中的作用，以及抗ST2抗体、可溶性ST2和抗IL-33抗体对小鼠气道炎症的作用。专利技术概述本专利技术包括与IL33R结合的抗体，其特征在于重链可变域包含SEQIDNO:1的CDR3区、SEQIDNO:2的CDR2区和SEQIDNO:3的CDR1区，并且轻链可变域包含SEQIDNO:4的CDR3区、SEQIDNO:5的CDR2区和SEQIDNO:6的CDR1区。优选地，该抗体的特征在于重链可变域包含SEQIDNO:7。优选地，该抗体的特征在于重链可变域包含SEQIDNO:7，并且轻链可变域包含SEQIDNO:8。优选地，该抗体与IL33R结合，并且其特征在于上述氨基酸序列和氨基酸序列片段是在CH1和CH2之间的氨基酸位置216-240，优选地在氨基酸位置220-240处的铰链区和/或在CH2和CH3之间的氨基酸位置327-331处的第二域间区中经修饰的人IgG1同种型。优选地，该抗体包含突变L234A（在氨基酸位置234处丙氨酸替代了亮氨酸）和L235A。SEQIDNO:9显示了包含突变L234A和L235A的优选的重链恒定域。优选地，该抗体与IL33R结合，并且所述抗体的特征在于上述氨基酸序列和氨基酸序列片段是在CH1和CH2之间的氨基酸位置216-240，优选地在氨基酸位置220-240处的铰链区和/或在CH2和CH3之间的氨基酸位置327-331处的第二域间区中经修饰的人IgG4同种型。优选地，该抗体包含突变L235E（在氨基酸位置235处谷氨酸替代了亮氨酸）和S228P（在氨基酸位置228处脯氨酸替代了丝氨酸）。抗体ra170（Mabra170）是本专利技术优选的实施方案。本专利技术的其他实施方案是抗体ra170的嵌合抗体、人源化抗体或者T细胞表位缺失的抗体变体。抗体ra170的优选的人源化抗体变体的特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
与人IL33R结合的抗体，其特征在于重链可变域包含SEQ?ID?NO:1的CDR3区、SEQ?ID?NO:2的CDR2区和SEQ?ID?NO:3的CDR1区，并且轻链可变域包含SEQ?ID?NO:4的CDR3区、SEQ?ID?NO:5的CDR2区和SEQ?ID?NO:6的CDR1区。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.02.23 EP 11155684.11.一种人源化抗体变体，包含重链可变域和轻链可变域，所述重链可变域包含SEQIDNO:24的CDR3区、SEQIDNO:23的CDR2区和SEQIDNO:22的CDR1区，并且所述轻链可变域包含SEQIDNO:33的CDR3区，SEQIDNO:32的CDR2区和SEQIDNO:31的CDR1区。2.根据权利要求1的人源化抗体变体，其特征在于所述人源化抗体变体是嵌合的、人源化的或者T细胞表位缺失的人源化抗体变体。3.根据权利要求1的人源化抗体变体，其特征在于所述一种人源化抗体变体的重链可变域包含SEQIDNO:21。4.根据权利要求3的人源化抗体变体，其特征在于所述重链可变域包含SEQIDNO:21，并且所述轻链可变域包含SEQIDNO:30。5.根据权利要求1-4中任一项的人源化抗体变体，其特征在于所述人源化抗体变体是在氨基酸位置216-240处的铰链区和/或在CH2和CH3之间的氨基酸位置327-331处的第二域间区中经修饰的人IgG1或IgG4同种型。6.根据权利要求5的人源化抗体变体，其特征在于所述人源化抗体变体包含氨基酸位置234处丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·弗尔蒂格，G·乔治斯，K·卡鲁扎，V·利夫克，J·莫莱肯，S·奥夫纳，A·帕施奈，S·西伯尔，J·菲舍尔，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
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