一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法，首先利用3-苄氧基-4-羟基苯甲醛和烷基溴通过烷氧基化反应获得化合物（2），然后利用3,4,5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐和化合物（2）发生Wittig反应制备化合物（4），最后通过钯碳/氢气常压下还原化合物（4）得到目标化合物3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷。本发明专利技术的合成方法简单合理、操作简便、产率高、成本低、避免使用苯等毒性大的溶剂、绿色环保、易于工业化生产。

Preparation method of 3,4,5- trimethyl oxygen -3 'hydroxy -4' - alkoxy two benzene ethane

The invention provides a 3,4,5- trimethoxy -3 '- hydroxy -4' - alkoxy benzene ethane two preparation method, we use 3- benzyloxyl -4- hydroxy benzaldehyde and alkyl bromide compounds obtained by alkoxylation reaction (2), and then use 3,4,5- 3,4,5-Trimethoxy benzyl bromide three phenyl phosphine salt and compound (2) preparation of compounds of Wittig reaction system (4), the reduction of carbon / hydrogen palladium compounds under atmospheric pressure (4) obtained the target compound 3,4,5- trimethoxy -3 '- hydroxy -4' - alkoxy benzene ethane two. The synthesis method of the invention is simple and reasonable, the operation is simple, the yield is high, the cost is low, and the solvent with great toxicity such as benzene is avoided, the environment is green, and the production is easy to be industrialized.

【技术实现步骤摘要】
,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法【专利摘要】本专利技术提供了,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法，首先利用3-苄氧基-4-羟基苯甲醛和烷基溴通过烷氧基化反应获得化合物（2），然后利用3,4,5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐和化合物（2）发生Wittig反应制备化合物（4），最后通过钯碳/氢气常压下还原化合物（4）得到目标化合物3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷。本专利技术的合成方法简单合理、操作简便、产率高、成本低、避免使用苯等毒性大的溶剂、绿色环保、易于工业化生产。【专利说明】—种3, 4, 5-三甲氧基-3’ -羟基-4’ -烷氧基二苯乙烷的制备方法
本专利技术属于有机化学领域，涉及一种烷氧基二苯乙烷衍生物的合成方法，具体来说是，4, 5_ 二甲氧基_3’ -羟基_4’ -烷氧基二苯乙烧的制备方法。
技术介绍
1971年Folkman最早提出血管新生理论，认为肿瘤的血管系统在肿瘤生长、发展和转移过程中起着重要作用，如果抑制肿瘤血管生成，可使肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移(Folkman，J., et al.J.Med.1971，285，1182-1186)。目前已经证明，肿瘤的生长必须依赖血管的生成，从而为肿瘤治疗提供了一个新的靶点。目前全球多个地区的科研机构已经启动了肿瘤血管靶向治疗新药的研发，肿瘤血管靶向治疗也成为了现今医学界最新的癌症治疗方案之一。上世纪80年代美国科研人员从南非的一种灌木(Combretum caff rum )中分离出来一系列活性组分(Srivastava,V., et al.Bioorg.Med.Chem.2005, 13，5892-5908)。进一步的研究表明，此系列化合物不仅能够阻断肿瘤血供对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合，其中以Combretastatin A_4(CA_4)的活性最好，从而广泛开展了对CA-4的研究(Dzierzbicka,K., et al.Polish J.Chem., 2004, 78，323-341)。历经多年的发展，很多 CA-4 衍生物被合成出来，而且已经有制药公司将CA-4做成前药用于临床，例如它的磷酸二钠盐(Combretastatin A_4 Phosphate, CA-4P)前药在1/10MTD时就能显著地降低肿瘤血管的血流量，最终导致肿瘤坏死。CA-4P是全球第一个进入临床研究的血管破坏药物，目前已进入了 III期临床研究。 对已知有药效的分子进行结构修饰是获得药效更好、毒性更低的药物的有效办法，也是新药开发的重要途径。CA-4的结构简单，而且与其它抑制微管聚合的抗癌药物一样具有相同的结构特征一二芳基桥，其中有三个甲氧基的环为A环，另一个为B环(Medarde, M., et al.Bioorg.Med.Chem.Lett., 1999, 9, 2303-2308)。为了提高CA-4的活性和减少毒副作用，研究者们就以它为母体结构不断对它进行修饰。Hamel等的假设模型认为CA-4的A，B两环分别与微管蛋白的α和β链上两个相离的位点作用，从而引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡，所以很多研究者把研究的重点放在两环之间的烯键。因为分子结构中存在烯键就必然有顺反异构的问题，所以研究者把它的顺式和反式进行比较。经研究表明顺式比反式明显有较高的活性(Cushman, M., et al.J.Med.Chem.,1991，34，2579-2588.Namj N.H.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，1955-1958.)。其次，把烯键改成饱和的碳的数目从O~4碳链，活性实验结果显示除了碳数目为2的化合物保留有活性外，其余的化合物都没有活性(Getahun，Z., et al.J.Med.Chem., 1992，35，1058-1067.)。在烯键上引入取代基的报道也有较多(Hadfield，J.A., et al.Eur.J.Med.Chem., 2005, 40, 529-541.Pinney, K.G., et al.Bioorg.Med.Chem., 2000, 8, 2417-2425.BorreI, C.et al.Bioorg.Med.Chem.2005，13，3853-3864.)，但是所合成的衍生物活性并不高。对烯键修饰的同时，研究者也试探了改变CA-4环上取代基的修饰方法。总结文献报道结果可以发现:对A环的修饰明显降低衍生物的生物活性，对B环主要集中在羟基的修饰，改善衍生物的活性和水溶性，做成CA-4的前药，在体内实验中可以显示出较好的治疗效果。因此，为了寻找高效低毒的CA-4衍生物，弄清其在生物体内的作用机理以及毒性和生物活性之间的相互关系，进一步对CA-4进行结构修饰方面的探索依然是一项十分有价值和前景的研究工作。我们经研究发现烷氧基二苯乙烷类衍生物3，4，5-三甲氧基-3’ -羟基-4’ -烷氧基二苯乙烷的4’位-烷氧基和3’位-羟基同样有协同作用，能显著提高抗癌效果。此化合物保留A环结构不变与CombretastatinA-4 (CA-4)结构类似,有着相似的母核，但是此化合物把烯键改成了饱和键避免了二苯乙烯类的双键，不存在顺反异构，能极大的提高药物的稳定性，水溶性好，理化性质稳定，使得制备工艺更加简便，原料损耗大大降低，工艺收率明显提高,单位合成工艺成本也大大降低。 根据目前的文献报道和专利(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492 Al。沈卫平等，乙氧基康普立停及其前药的制备和用途，【专利技术者】庞婉, 赵磊, 周九九, 吴范宏 申请人:上海应用技术学院本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3,4,5?三甲氧基?3’?羟基?4’?烷氧基二苯乙烷的制备方法，其特征在于包括如下步骤：一个制备化合物（2）的步骤，所述的化合物（2）的结构式为???????????????????????????????????????????????，其中R为CH3、或者C2H5、或者C3H7?、或者C4H9?、或者C5H11，其中Bn为苄基，在所述的制备化合物（2）的步骤中，首先称取3?苄氧基?4?羟基苯甲醛，然后称取烷基溴，所述的3?苄氧基?4?羟基苯甲醛和烷基溴的摩尔比为1:1.5~3，先将3?苄氧基?4?羟基苯甲醛加入反应釜中，然后加入第一有机溶剂溶解，加热至反应温度35~40℃，再加入第一份碱，升温至45?80℃，加入烷基溴，反应时间为4~12小时，反应结束后，降至15?35℃，加入水淬灭反应，产物用乙醚或石油醚萃取，干燥，蒸干有机溶剂，采用乙醚或者石油醚重结晶；一个制备化合物（4）的步骤，所述的化合物（4）的结构式为，称取3,4,5?三甲氧基苄溴三苯基膦盐，所述3,4,5?三甲氧基苄溴三苯基膦盐和化合物（2）的摩尔比为1:1.0~1.1，在氮气保护下，在反应容器中加入3,4,5?三甲氧基苄溴三苯基膦盐，然后加入第二有机溶剂，搅拌均匀后加入第二份碱，反应温度为20~40℃，将溶解于第二有机溶剂的化合物（2）加入反应容器，搅拌，反应时间为0.5~3小时，反应完成后，加入水，用乙醚或乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干有机溶剂，采用第三有机溶剂洗涤得到白色固体化合物（4）；?在化合物（4）中加入第四有机溶剂，搅拌溶解后通入氢气，加入钯碳粉末，在所述的钯碳粉末中，钯的质量百分百浓度为1~5%，所述的钯碳粉末的加入量为化合物（4）质量的5~15%，反应温度为20~40℃，搅拌，反应时间为2~4小时，过滤，浓缩至干，用第五有机溶剂溶解，室温静置过夜，溶剂挥发后，得到3,4,5?三甲氧基?3’?羟基?4’?烷氧基二苯乙烷。951057dest_path_image002.jpg,730794dest_path_image004.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：庞婉，赵磊，周九九，吴范宏，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，
类型：发明
国别省市：