舒林酸衍生物、其用途及其制备制造技术

本发明专利技术提供缺少环加氧酶抑制活性的舒林酸衍生物，以及含有它们的药物组合物，和用于治疗或预防癌症的用途。舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。还提供制备该衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供缺少环加氧酶抑制活性的舒林酸衍生物，以及含有它们的药物组合物，和用于治疗或预防癌症的用途。舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。还提供制备该衍生物的方法。【专利说明】舒林酸衍生物、其用途及其制备说明书联邦赞助的研究和开发本专利技术接受来自National Cancer Institute of the National Institutes ofHealth的基金CA131378，CA128021和CA148817的支持，并且美国政府对本专利技术具有某些权利。
本专利技术涉及某些舒林酸衍生物和特别是氨基舒林酸衍生物。本专利技术也涉及包含所公开的舒林酸衍生物的药物组合物，以及用所公开的舒林酸衍生物治疗和预防哺乳动物中的癌症前期病症和癌症的方法。所公开的舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。本专利技术也涉及产生所公开的化合物的方法。
技术介绍
尽管对于癌症的治疗已有显著进展，其仍是一种主要的健康问题。癌症已在美国报告为领先的死因，1/4的美国人可能被诊断患有该病。比如说，结直肠癌是世界第三普遍诊断的癌症，导致大约600，000例死亡/年。虽然结肠镜检查可以早期检测该病并且鉴定疾病进展高风险的个体，结直肠癌的死亡率在过去二十年仅仅边际性地降低(I)。额外地，某些损伤比如扁平腺瘤不能通过结肠镜检查(2)容易地检测，并且腺瘤高风险个体，比如患有家族性腺瘤息肉病(FAP)的个体，的外科治理常常需要完全或部分除去结肠(3)。见于致癌作用的缓慢进展和结肠 镜检查的局限，许多研究集中于癌症化学预防以减慢结直肠癌的发展和进展。已知化疗药物包括卡莫司汀，多柔比星，甲氨蝶呤，紫杉醇，环磷酰胺，丙卡巴肼，和长春碱，仅举数例。然而，许多化疗药物也在患者中产生不希望的副作用。已认识到某些非留族抗炎性药物(NSAIDs)单独地具有在动物模型中的宽谱抗癌活性并且与化学疗法或福射组合。代表性实例包括:Hial et al., "Alteration of tumorgrowth by aspirin and indomethacin:studies with two transplantable tumors inmouse〃Eur.J.Pharm.37:367-376，1976;Lynch et al.，"Mechanism of inhibition oftumor growth by aspirin and indomethacin〃Br.J.Cancer38:503-512，1978;Bennettet al.，"Increased survival of cancer-bearing mice treated withinhibitors of prostaglandin synthesis alone or with chemotherapy^Br.J.Cancer45:762-768，1982;Pollard 和 Luckert〃Prolonged antitumor effect ofindomethacin on autochthonous intestinal tumors in rats〃J.Natl.Cancer Inst.70:1103-1105，1983;Fulton, "Inhibition of experimental metastasis withindomethacin:role of macrophages and natural killer cells〃Prostaglandins:35:413-425，1988;Moorghen et al.，〃The effect of sulindac on colonic tumor formationin dimethylhydrazine-treated mice〃Acta histochemica29:195-199，1990 ;和Moorghenet al.，〃A protective effect of sulindac against chemically-1nduced primarycolonic tumours in mice〃J.0f Path.156:341-347。流行病学研究显示长期使用NSAIDs能够显著降低结直肠癌导致的死亡的发生率和风险(4)。此外，某些处方强度NSAIDs，比如舒林酸能够导致腺瘤在FAP个体中的消退以及预防其复发(5)。NSAIDs的抗肿瘤活性宽泛地归因于其环加氧酶(COX)抑制活性，原因是前列腺素在结肠肿瘤中升高(6)并且显著百分比的结肠肿瘤表达高水平的可诱导C0X-2同工酶(7)。然而，有证据表明各备择机理有助于或完全导致NSAIDs的结直肠癌化学防癌活性(8-10)。例如，已报告非COX抑制性的舒林酸砜代谢物在体外抑制结肠肿瘤细胞的生长和诱导细胞凋亡(11，12)并且在动物模型中抑制结肠肿瘤发生(13-15)。舒林酸砜(依昔舒林)也显示抑制FAP或散发腺瘤个体中的腺瘤形成(16，17)，但由于肝毒性未获FDA许可。NSAIDs的使用与抑制前列腺素合成的胃肠道、肾和心血管毒性有关(18，19)。先前的研究显示某些NSAIDs能够通过诱导蛋白体降解来降低β-连环蛋白的核水平，从而抑制提供生存优势允许赘生细胞克隆扩展的基因(例如周期蛋白D，免死蛋白(survivin))转录(20-22)。数个小组报告舒林酸砜还能够诱导致瘤性β_连环蛋白的降解，这表明NSAIDs抑制β-连环蛋白信号转导的生物化学机理可以不需要COX抑制(22-24)。如上文所提及，舒林酸(Clinoril?)是展示抗癌活性的NSAID。已经认识到用于治疗癌症前期病症的益处:在家族性腺瘤息肉病患者中进行的许多临床试验显示舒林酸导致现有腺瘤消退的(尺寸和数目)和抑制新腺瘤(息肉)形成的能力。例如，参见Waddellet al，〃Sulindac for polyposis of the colon'J.0f Surg.157:175-179, 1989;Labayleet al.，〃Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous poIyposis^Gastroenterolo gylOl:635-639, 1991;Nugent et al.，"Randomized controlledtrial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cellproliferation in patients with familial adenomatous polyposis^Br.J.Surg.80:1618-1619, 1993;Giardielloj et al.，"Treatment of colonic and rectal adenomas withsulindac in familial adenomatous polyposis〃N.Eng.J.Med328:1313-6，1993 ;和Windeet al.，"Complete reve本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·雷诺兹，B·马修，G·A·派亚扎，
申请(专利权)人：南方研究所，
类型：
国别省市：