6,5-杂环炔丙醇化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)化合物，其中A、Y、R1、R2和下标b均具有本文所述的含义，以及式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、可药用盐或前药。式I化合物及其药物组合物可用于治疗其中可观察到不希望的或过度活化的NF-kB信号的疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-杂环炔丙醇化合物及其用途【专利摘要】本专利技术涉及新的式(I)化合物，其中A、Y、R1、R2和下标b均具有本文所述的含义，以及式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、可药用盐或前药。式I化合物及其药物组合物可用于治疗其中可观察到不希望的或过度活化的NF-kB信号的疾病和病症。【专利说明】, 5-杂环炔丙醇化合物及其用途专利
本专利技术涉及用于治疗和/或预防哺乳动物疾病的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗癌症和炎性疾病和病症等的NF-kB-诱导激酶(NIK)的抑制剂。NF-kB诱导激酶(NIK)也被称为MAPK激酶14 (MAP3K14)并且是丝氨酸/苏氨酸激酶和MAPK家族的成员。其最初是在双杂交筛选中作为TNF受体(TNFR)相关因子2(TRAF2)的结合伴侣被发现的。NIK的过度表达导致NF_kB的活化，并且缺乏激酶活性的NIK的显性阴性形式能够抑制响应于TNF和IL-1治疗的NF-kB活化。因此，NIK已被认定是NF-kB信号通道的重要组成部分。科学研究已表明在癌症细胞中阻断NF-kB信号通道可造成该细胞停止增殖、死亡和/或对其它抗癌治疗的作用更加敏感。另外，研究还表明NF-KB控制炎症所涉及的许多基因的表达，并且发现NF-kB信号在许多炎性疾病例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、关节炎、脓毒病、胃炎、哮喘等中是长期活化的。因此，能抑制NIK并且由此抑制、减弱和/或减轻NF-kB信号通道的不希望的或过度活化的有机化合物对于其中可观察到NF-kB信号的所述不希望的或过度活化的疾病和病症的治疗具有治疗益处。专利技术概沭一方面，本专利技术提供了式I化合物:【权利要求】1.式⑴化合物 2.权利要求1的化合物，其中R3被-NRx3aRx3b取代，其中R3和Rx3a和Rx3b任选地被1至 5个RK3取代基取代。3.权利要求1或2的化合物，其中Y是氮且下标b是整数0。4.权利要求1或2的化合物，其中Y是碳且下标b是整数1。5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中A选自 .权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、s恶唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯基、咪唑基、批挫基、喝唑基、异P恶唑基、〃恶二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基,其中R3被-NRx3aRx3b取代，其中R3和Rx3a和Rx3b基团彼此独立地进一步任选地被I至5个Rk3取代基取代。7.权利要求1至中的任一项所述的化合物，其中R3选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异》恶唑基、*?恶二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基，并且其中R3被-NRx3aRx3b取代，其中R3和Rx3a和Rx3b基团进一步彼此独立地任选地被I至3个Rk3取代基取代。8.权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中Rx3a和Rx3b彼此独立地被选自下列的取代基取代:氢、C1^烷基、CV卤代烷基、C2_链烯基、C2_炔基、C^烷氧基、Cu杂烷基、-10元芳基和5-10元杂芳基，其中Rx3a和Rx3b中的至少一个是氢。9.权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中Rx3a和Rx3b彼此独立地被选自下列的取代基取代:氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和吡啶基，并且其中Rx3a和Rx3b中的至少一个是氢。10.权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中Rx3a和Rx3b是氢。11.权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中Rk3选自F、Cl、Br、1、-OH、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NO2、-Xb-NO2、-Xb-OH, -Xb-H, -Xb-ORb、-ORb、-Xb-N (H) Rb、-N (H) Rb、-Xb-N (H) 2、-Xb-N (Rb) 2、-N (Rb) 2、-C (=0) N (H) Rb、-Xb-C (=0) N (H) Rb、-C (=0) N (Rb) Rb、-Xb-C (=0) N (Rb) Rb、-Xb-N (H)C (=0) Rb、-Xb-N (H) C (=0) Rb、-Xb-N (Rb) C (=0) Rb 和-N (Rb) C (=0) Rb，其中 Xb 选自 C卜 亚烷基、C2_亚链烯基、C2_亚炔基和Cu亚杂烷基，并且Rb在每次出现时独立地选自Cu烷基、Cu卤代烷基、C1^杂烷基、C2_链烯基、C2_炔基、3-7元环烷基和3-7元杂环烷基。12.权利要求1至11中的任一项所述的化合物，其中Rk3选自F、Cl、Br、1、-0H、-NH2、_CF3> -OCF3> -OCH3> -NO2, -Xb-H, _0Rb、-N (H) Rb、-N (Rb)2, -C (=0) N (H) Rb 和-C (=0) N (Rb) Rb。13.权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中Rk3选自F、Cl、Br、1、-0H、-NH2、_CF3 > -OCF3 > -OCH3 > -NO2, -C (=0) N (CH3) 2 和 3-甲基氧杂环丁烷 _3_ 基-(C=O) N (H)-。14.权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R4是-(L)cw-Rx4a,其中L选自-O-、-NO!)-、-C(=0)-、C1^亚烷基、Cp卤代亚烷基和Cp亚杂烷基，1^选自氢、3-元环烷基、3-9元杂环烷基和5-元杂芳基，其中R4的脂肪族和/或芳香族部分独立地任选地被I至5个Rk4取代基取代。15.权利要求1至14中的任一项所述的化合物，其中R4是-(L)cw-Rx4a,其中L选自-0-、-Ν(Η)-、-(:(=0)-、(ν亚烷基、C^卤代亚烷基和C^亚杂烷基，Rx4a选自氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吡咯烷基，其中R4的脂肪族和/或芳香族部分独立地任选地被I至5个Rk4取代 基取代。1.权利要求1至15中的任一项所述的化合物，其中R4选自氢、-C(=0)N (CH3) 2、- (CH2) N (CH3) 2、- (CH2) N (CH3) 2、吗啉-4-基-(CH2)-、环丙基甲基、三氟甲基乙基、-CH2CH2OCH3^ -0CH2CH3、甲基、乙基、吗啉 _4_ 基-C (=0)-、吡咯烷-1-基-C (=0)-、CH3OCH2->乙氧基和环丙基。17.权利要求1至1中的任一项所述的化合物，其中R1是CV烷基或C^卤代烷基；R2是(V烷基、C^卤代烷基、3-8元环烷基、苯基和5-元杂芳基；或者R1和R2组合形成3_元环烷基或3-元杂环烷基；并且其中R1和R2的脂肪族和/或芳香族部分，无论是独立地或是组合时，任选地被I至5个RK1/2取代基取代。18.权利要求1至17中的任一项所述的化合物，其中R2选自C^烷基、Cl_卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·冯，P·L·洛克，C·A·G·N·蒙塔尔贝蒂，S·施塔本，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
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国别省市：