用于增强成体干细胞的不对称分裂的CBP/连环蛋白拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗老化或年龄相关病症、症状或疾病的方法；用于刺激毛发生长、再生或色素沉着（或预防毛发脱落）的方法；用于增加真皮细胞中腺苷受体表达的方法（与毛发生长相结合）；用于治疗皮肤病症或疾病或其至少一种症状的方法，包括美容治疗（如皱纹、色素沉着过度、发红、红斑痤疮、干燥、裂纹、松弛、弹性损失、变薄和活力损失）。所述方法包括施用足量的如本文所公开的CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂，并且具体地讲其中施用量和方式足以相对于或以相关成体干细胞群的对称分裂为代价增加不对称更新分裂数量。在特定方面，所述CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂包括如本文所公开的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强成体干细胞的不对称分裂的CBP/连环蛋白拮抗剂
特定方面整体涉及老化，更具体地讲涉及使用CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂（如ICG-001及其烷基和脂肪酸酯衍生物，以及本文所公开的其他化合物）调节对称分裂与不对称分裂以治疗老化和老化相关病症（如皱纹、色素沉着过度、干燥、发红、裂纹、红斑痤疮、紧致、弹性、厚度、疤痕、外观）。附加方面整体涉及使用所述CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂治疗皮肤相关疾病（如创伤、粉刺、晒伤、老化效应、治疗潜伏性感染（如HSV、HPV）、病毒清除（表皮和粘膜组织）、溃疡（糖尿病性及其他）、烧伤、特应性皮炎、牛皮癣、年龄相关皮肤病症（包括皱纹、色素沉着过度、发红、红斑痤疮、干燥、裂纹、松弛、弹性损失、变薄以及活力损失等））和/或用于美容（皮肤和/或毛发）目的，并且在特定方面用于促进毛发生长和/或再生和/或色素沉着，以及预防或延迟毛发脱落（如年龄相关毛发脱落或色素沉着损失）。附加方面涉及用于增加真皮细胞、尤其是毛乳头细胞中腺苷受体水平以促进毛发生长的方法。本专利技术涵盖辅助疗法和联合疗法实施方案。相关申请案本专利申请要求对提交于2011年10月7日的美国临时专利申请序列号61/545,033、提交于2010年11月16日的美国临时专利申请序列号61/414,334以及提交于2010年11月16日的美国临时专利申请序列号61/414,348的优先权利益，它们均整体以引用方式并入本文。专利技术背景决定不对称分裂或是对称分裂可能是正常干细胞与癌干细胞之间的主要根本性固有区别。决定利用CBP/连环蛋白或是p300/连环蛋白驱动的转录，即决定对称分裂或是不对称分裂，似乎是极其基本的事件，因为这甚至在胚胎形成的8细胞阶段就已至关重要。细胞作出保留潜能或引发分化的最终决定取决于许多输入，包括激活不同的生长因子、细胞因子和激素，以及后续激活不同的信号转导复合物和激酶级联、营养素水平、氧水平、基因突变、粘附到基质。最终，这些多个通路必须整合并“漏下”到简单的判定点，即是/否二元判定。虽然已知在药理学上调控干细胞/祖细胞群中差异连环蛋白共激活因子使用（即，连环蛋白/CBP与连环蛋白/p300）的平衡方式，但仍然需要理解，细胞如何从其环境中读取庞杂的信息阵列以达到最终的0/1二元判定。专利技术概要根据如本文所公开的特定方面，CBP-介导和p300-介导的连环蛋白转录之间的平衡在决定不对称分裂或对称分裂时发挥着核心作用，该作用通过整合许多输入来实现，包括激活不同的生长因子、细胞因子和激素，以及后续激活不同的信号转导复合物和激酶级联、营养素水平、氧水平、基因突变、粘附到基质。CBP/连环蛋白（如β和γ）拮抗剂通过调节人内源性干细胞和/或外围细胞功能而发挥作用。根据动物毒性研究，以及如本领域所公认，这些化合物在有效剂量水平下极其安全。由于治疗老化和老化相关病症可能需要长期施用，因此宽安全界限对于医生以及同样对于患者都将是最理想的。根据特定方面，可使用CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂调节对称与不对称干细胞分裂，以治疗老化和老化相关病症。特定方面提供用于治疗老化或老化疾病或其至少一种病症或症状的方法，包括向对其有需要的受试者施用一定量的CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂，该量足以在干细胞群中以对称分裂为代价增加不对称更新分裂数量，其中提供用于治疗老化或老化疾病或其至少一种症状的方法。附加方面提供用于治疗毛发脱落（例如，（如在老化受试者中）预防毛发脱落和/或促进毛发生长或再生和/或色素沉着）的方法，包括（如局部地或其他方式）向对其有需要的受试者施用一定量的CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂，该量足以在相关干细胞群（如毛囊或表皮干细胞）中以对称分裂为代价增加对称更新分裂数量，其中提供用于治疗毛发脱落（例如，如在老化受试者中预防毛发脱落和/或促进毛发生长）的方法。其他方面提供用于治疗皮肤病症或疾病或其至少一种症状的方法，包括向对其有需要的受试者施用足以治疗皮肤病症或疾病或其至少一种症状的量的CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂。示例性优选方面：特定方面提供用于治疗老化或年龄相关病症、症状或疾病的方法，包括：识别具有至少一种组织室或组织型的成体干细胞的哺乳动物受试者具有年龄相关病症、症状或疾病；以及向受试者施用CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂，施用方式和量足以相对于或以至少一种组织室或组织型的成体干细胞的对称分裂为代价增加不对称更新分裂数量，其中组织室或组织型的年龄相关病症、症状或疾病得以减轻或改善，其中提供用于治疗老化或年龄相关病症、症状或疾病的方法。在某些方面，至少一种组织室或组织型的成体干细胞包括静止成体干细胞，并且其中施用CBP/β-连环蛋白拮抗剂包括静止成体干细胞的CBP/β-连环蛋白拮抗剂介导的激活，从而相对于或以至少一种组织室或组织型的成体干细胞中的对称分裂为代价增强或加速不对称更新分裂。在特定方面，成体干细胞包括选自以下干细胞组的至少一种：包括角朊干细胞的皮肤干细胞、表皮干细胞、毛囊干细胞、造血干细胞、乳腺干细胞、包括隐窝细胞的肠上皮干细胞、包括肌卫星细胞的间充质干细胞、黑素干细胞、成骨细胞和软骨细胞祖细胞、内皮干细胞、包括室管膜或室下区细胞的神经干细胞、神经嵴干细胞、嗅觉干细胞、睾丸干细胞、子宫干细胞。在特定的毛发生长方面，至少一种组织室或组织型的成体干细胞包括皮肤组织室的毛囊干细胞，并且其中在皮肤组织室或组织型，优选地在头皮组织室或组织型处提供增强的毛发生长或毛发色素沉着。在某些实施方案中，CBP/β-连环蛋白拮抗剂的存在量足以调节或增加真皮细胞、优选毛乳头细胞中腺苷受体的表达。在某些实施方案中，腺苷受体为选自A1、A2A和A2B中的至少一者。在某些毛发生长方面，CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂的存在量足以调节或增加真皮细胞、优选毛乳头细胞中磺酰脲类受体2B的表达。某些毛发生长方面包括共同施用至少一种其他毛发生长刺激剂或毛发脱落预防剂（如选自米诺地尔、非那雄胺、度他雄胺、比马前列素和包括氟罗地尔(fluridil)的抗雄激素受体阻滞剂的至少一种）或以其辅助治疗。在本专利技术所公开方法的特定皮肤修复稳态保持方面，至少一种组织室或组织型的成体干细胞包括皮肤组织室或组织型的皮肤干细胞，并且其中在皮肤组织室或组织型处提供增强的皮肤修复和/或稳态保持。在特定方面，增强的皮肤修复和/或稳态保持涉及选自以下皮肤病症的至少一种年龄相关病症、症状或疾病：包括皱纹、色素沉着过度、发红、红斑痤疮、干燥、裂纹、松弛、弹性损失、变薄、活力损失、创伤、疤痕、粉刺、晒伤、易受病毒感染影响（如易受HSV、HPV影响）、溃疡（包括糖尿病性溃疡）、烧伤、特应性皮炎、牛皮癣和毛发脱落或毛发着色损失。某些皮肤修复稳态保持方面包括用CBP/连环蛋白（如CBP/β-连环蛋白）拮抗剂治疗，以减小对表面组织的创伤中的疤痕，其中减小了疤痕。在某些实施方案中，治疗包括加速表皮或真皮分层和/或增加至少一种细胞向创伤的细胞迁移（例如，其中细胞迁移或增殖类型包括选自以下的至少一种细胞：角质形成细胞、成纤维细胞、表皮细胞、真皮细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.16 US 61/414,334;2010.11.16 US 61/414,348;1.小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者中的老化或年龄相关病症、症状或疾病的药物中的应用，其中所述哺乳动物受试者被识别具有至少一种组织室或组织型的成体干细胞并且具有年龄相关病症、症状或疾病；以及所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物是适合于对所述受试者施用的形式，施用方式和量足以相对于或以所述至少一种组织室或组织型的所述成体干细胞的对称分裂为代价增加不对称更新分裂数量，其中所述组织室或组织型的所述年龄相关病症、症状或疾病得以减轻或改善，其中所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中R1选自C1-C6烷基；其中n＝0至34；并且其中所述年龄相关病症、症状或疾病包括选自以下皮肤病症的至少一种病症、症状或疾病：包括皱纹、色素沉着过度、发红、红斑痤疮、干燥、裂纹、松弛、弹性损失、活力损失、创伤、疤痕、粉刺、晒伤、潜伏性病毒感染、包括糖尿病性溃疡的溃疡、烧伤、特应性皮炎、牛皮癣和毛发脱落或毛发着色损失。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述至少一种组织室或组织型的所述成体干细胞包括静止成体干细胞，并且其中所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物是适合于所述静止成体干细胞的CBP/连环蛋白拮抗剂介导激活，从而相对于或以所述至少一种组织室或组织型的所述成体干细胞中的对称分裂为代价增强或加速不对称更新分裂的形式。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述成体干细胞包括选自以下干细胞组的至少一种：包括角朊干细胞的皮肤干细胞、表皮干细胞、毛囊干细胞、造血干细胞、乳腺干细胞、包括隐窝细胞的肠上皮干细胞、包括肌卫星细胞的间充质干细胞、黑素干细胞、成骨细胞和软骨细胞祖细胞、内皮干细胞、包括室管膜或室下区细胞的神经干细胞、神经嵴干细胞、嗅觉干细胞、睾丸干细胞、子宫干细胞和角质干细胞。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述至少一种组织室或组织型的所述成体干细胞包括皮肤组织室的毛囊干细胞，并且其中在皮肤组织室或组织型处提供增强的毛发生长或毛发色素沉着。5.根据权利要求4所述的应用，其中在头皮或眼睑组织室或组织型处提供增强的毛发生长或毛发色素沉着。6.根据权利要求4所述的应用，其中所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物的存在量足以调节或增加真皮细胞中腺苷受体的表达。7.根据权利要求6所述的应用，其中所述真皮细胞是毛乳头细胞。8.根据权利要求6所述的应用，其中所述腺苷受体为选自A1、A2A和A2B的至少一种。9.根据权利要求4所述的应用，其中所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物的存在量足以调节或增加真皮细胞中磺酰脲类受体2B的表达。10.根据权利要求9所述的应用，其中所述真皮细胞是毛乳头细胞。11.根据权利要求4所述的应用，其中治疗包括共同施用至少一种其他毛发生长刺激剂或毛发脱落预防剂或以其辅助治疗。12.根据权利要求11所述的应用，其中所述至少一种其他毛发生长刺激剂为选自米诺地尔、非那雄胺、度他雄胺、比马前列素和包括氟罗地尔的抗雄激素受体阻滞剂中的至少一种。13.根据权利要求1所述的应用，其中所述至少一种组织室或组织型的所述成体干细胞包括皮肤组织室或组织型的皮肤干细胞，并且其中在所述皮肤组织室或组织型处提供增强的皮肤修复和/或平衡保持。14.根据权利要求13所述的应用，其中治疗包括与选自以下皮肤病症的至少一种年龄相关病症、症状或疾病相关的增强的皮肤修复和/或平衡保持：包括皱纹、色素沉着过度、发红、红斑痤疮、干燥、裂纹、松弛、弹性损失、活力损失、创伤、疤痕、粉刺、晒伤、任选地与抗病毒剂联合治疗潜伏性病毒感染、包括糖尿病性溃疡的溃疡、烧伤、特应性皮炎、牛皮癣和毛发脱落或毛发着色/色素沉着损失。15.根据权利要求14所述的应用，其中治疗包括治疗创伤，所述治疗创伤包括治疗以减小对表面组织的所述创伤中的疤痕，其中减小了疤痕。16.根据权利要求14所述的应用，其中治疗包括加速表皮或真皮分层。17.根据权利要求14所述的应用，其中治疗增加至少一种细胞类型向所述创伤的细胞迁移。18.根据权利要求17所述的应用，其中细胞迁移或增殖的类型包括选自以下的至少一种细胞：角质形成细胞、成纤维细胞、表皮细胞、真皮细胞、上皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞。19.根据权利要求14所述的应用，其中治疗加速血管或淋巴管的血管生成。20.根据权利要求14所述的应用，其中治疗增加所述创伤处的胶原沉积。21.根据权利要求14所述的应用，其中治疗包括治疗表面组织的创伤或其选自以下的至少一种创伤类型的症状：裂伤、擦伤、破裂、刺伤、化学、热或辐射诱导烧伤、割伤、刮伤、切口、水疱、糖尿病性溃疡、褥疮或压力性溃疡、皮肤移植以及手术创伤。22.根据权利要求1所述的应用，其中治疗潜伏性病毒感染与抗病毒剂的使用联合。23.根据权利要求1所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中n＝0至34。24.根据权利要求23所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物是25.根据权利要求1所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中R1选自C1-C6烷基；并且其中n＝0至34。26.根据权利要求25所述的应用，其中R1是CH3并且其中n＝10。27.根据权利要求25所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中R1选自C1-C6烷基；并且其中n＝0至34。28.根据权利要求27所述的应用，其中R1是CH3并且其中n＝10。29.根据权利要求1所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物的施用包括局部、齿龈、颊面、唇、阴道、皮下和经口施用中的至少一种。30.根据权利要求1所述的应用，其中治疗包括共同施用至少一种其他治疗剂或以其辅助治疗。31.根据权利要求30所述的应用，其中治疗包括通过抗炎剂或抗病毒剂同时或辅助治疗所述受试者。32.根据权利要求31所述的应用，其中所述抗炎剂包括类固醇或糖皮质激素类固醇。33.根据权利要求31所述的应用，其中所述至少一种抗炎剂选自：短效β2-激动剂、长效β2-激动剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、全身性皮质类固醇、肥大细胞稳定剂、白三烯调节剂、甲基黄嘌呤、β2-激动剂、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、阿福特罗、福莫特罗、沙美特罗，包括异丙托铵和噻托溴铵的抗胆碱能剂；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟地松、莫米松、曲安西龙、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松的皮质类固醇；包括孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通的白三烯调节剂；包括色甘酸和奈多罗米的肥大细胞稳定剂；包括茶碱的甲基黄嘌呤；包括异丙托铵和沙丁胺醇、氟地松和沙美特罗、糖皮质激素类固醇、布地奈德和福莫特罗的联合用药；包括羟嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氢化可的松的抗组胺药；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系统调节药；环孢霉素；硫唑嘌呤；吗替麦考酚酯；以及它们的组合。34.根据权利要求31所述的应用，其中所述一种附加治疗剂选自抗微生物剂、抗真菌剂和抗生素。35.根据权利要求34所述的应用，其中所述至少一种附加治疗剂选自：环孢素、透明质酸、羧甲纤维素、聚乙二醇、葡聚糖和羟丙纤维素、钠和钙、钠和聚维酮、羟丙甲纤维素、卡波姆、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素、格尔德霉素、除莠霉素、氯碳头孢、厄他培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩/噻孢霉素、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、替考拉宁、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放线菌素、氨曲南、阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、对氨基苯磺酰胺、硫氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑、地美环素、强力霉素、米诺环素、氧四环素、四环素、胂凡纳明、氯四环素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普汀、利福平/利福平、替硝唑、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、奈替芬、布替萘芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环吡酮、氟胞嘧啶、灰黄霉素、龙胆紫、卤普罗近、托萘酯、十一碳烯酸以及它们的组合。36.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物用于刺激毛发生长、再生或色素沉着，并且其中治疗包括向对其有需要的受试者施用足以刺激毛发生长、再生和色素沉着中的至少一者的量的所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物。37.根据权利要求36所述的应用，其中治疗包括施用所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物，施用方式和量足以相对于或以成体毛囊干细胞的对称分裂为代价增加不对称更新分裂数量。38.根据权利要求36所述的应用，其中所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物的存在量足以调节或增加真皮细胞中、包括在毛乳头细胞中腺苷受体的表达。39.根据权利要求38所述的应用，其中所述腺苷受体为选自A1、A2A和A2B的至少一种。40.根据权利要求25所述的应用，其中所述小分子CBP/连环蛋白拮抗剂化合物的存在量足以调节或增加毛乳头细胞中磺酰脲类受体2B的表达。41.根据权利要求36所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中n＝0至34。42.根据权利要求41所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物是43.根据权利要求36所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中R1选自C1-C6烷基；并且其中n＝0至34。44.根据权利要求43所述的应用，其中R1是CH3并且其中n＝10。45.根据权利要求43所述的应用，其中所述小分子CBP/β-连环蛋白拮抗剂化合物选自：其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·卡恩，张嘉玲，迈克尔·麦克米伦，赵义，吴永丰，
申请(专利权)人：南加州大学，
类型：
国别省市：