一种含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物的聚合物，包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物；稳定氧化敏感性聚合物以防过氧化物形成的方法，其中在聚合过程中或在聚合之后，分一次或多次加入使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物且将以该方法处理的聚合物置于保护气体填充的密封包装形式中；以及这些聚合物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一种无机磷化合物的氧化敏感性低过氧化物聚合物专利技术描述本专利技术涉及一种包含至少一种无机磷化合物的氧化敏感性低过氧化物聚合物、一种稳定该聚合物的方法及其用途。许多氧化敏感性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的交联和未交联均聚物和共聚物通常在其聚合之后通过喷雾干燥或转鼓干燥或另一热风干燥转化成可倾注粉末。在这些方法中，由于充分空气接触和热而形成痕量过氧化物，其含量在随后的包装、储存和处理过程中仍进一步增加。该过氧化物形成倾向可能在将聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP和PVPP)用于药物制剂中时存在问题。在当前的药典如Ph.Eur.7中，这些聚合物的过氧化物含量被限制为最大400ppm。通过在排除空气下干燥、在低温下储存和/或在真空或惰性气体下气密封接包装，事实上可以减缓过氧化物形成动力学，但不能防止。此外，这些方法具有非常高的消耗，这意味着用户对该类措施的接受度低。此外，药物制造商希望得到具有甚至更低过氧化物量，例如不超过100或甚至不超过50ppm的聚合物，此时希望甚至在最长可能储存期限的情况下也可靠地不达到这些值。Bühler在他的书“聚乙烯基吡咯烷酮—药物赋形剂”，Springer，2005，第33和34页中写道，所有类型的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚吡咯烷酮(在药物领域中“聚乙烯吡咯烷酮”是可溶性聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的通用名；“聚乙烯聚吡咯烷酮”是水不溶性交联PVP的通用名，其也称为PVPP和聚乙烯基吡咯烷酮-米花状聚合物)在大气氧存在下储存时过氧化物含量具有可测量的增长。该增长据报道对于K值为90的聚乙烯吡咯烷酮特别严重。因此，可取的是在低温下储存具有这些K值的产品和/或在氮气气氛下气密封接到铝-聚乙烯双层膜袋中。然而，根据Bühler，由此仅可减缓过氧化物含量的进一步增加，而不能使其停止。此外，该类铝-聚乙烯双层膜袋非常昂贵，并且铝层可能容易受损，结果它们基本失去对抗氧气渗透的保护性效果。Bühler还报道了PVP水溶液中的颜色变化，尤其是在储存或加热之后，例如在消毒过程中：所得黄色至棕黄色着色源于借助大气氧的氧化。根据Bühler，这可以通过向聚合物(在其聚合之后)中加入合适的抗氧化剂而避免。然而，加入该类抗氧化剂的缺点是来源于聚合且也在随后直接形成的过氧化物甚至在将抗氧化剂加入该聚合物中时消耗更大量的抗氧化剂且因此降低保护和储存时间。因此，为了补偿必须使用相对大量的抗氧化剂。聚合物如PVP的氧化敏感性、氧化的宏观可见和可测量效果以及还有对于含有和抑制氧化所提出的措施描述于许多出版物中(例如见Bühler，上文详述的出版物；Kline，ModernPlastics，1945年11月，第157页往后；EP-B873130)。由US6,331,333已知使聚乙烯基吡咯烷酮在氧清除剂存在下储存以防止在不渗透氧气的包装中储存时过氧化物的形成。所用氧清除剂为抗坏血酸、铁粉或铁盐。氧清除剂和聚乙烯基吡咯烷酮在这里是空间上分开的。由US6,498,231已知使聚乙烯基吡咯烷酮与抗氧化剂混合以在储存过程中稳定并在包含不大于50000ppm氧气的气氛下储存。所用抗氧化剂例如为酚类或双酚化合物，优选硫代酰胺或硫脲衍生物。然而，该类抗氧化剂生理上不是完全没有风险且完全不适合用于药物制剂中的聚合物。EP1263813B1公开了一种米花状聚合方法，其中借助通过惰性气体气流和/或加入还原剂而调节米花状聚合物的粒度。此时，还原剂可以任选基于单体混合物以0.1-1重量%的量加入，以在反应混合物中实现氧气的完全除去。所述还原剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、抗坏血酸或还原剂混合物。在实施例中，基于单体混合物以2.2*10-7至1.9重量%的量使用连二亚硫酸钠。过氧化物含量的降低或者对抗过氧化物聚集的稳定化在整个说明书中既没有作为目的描述也没有直接以其他方式提及。通过加入肼及其衍生物来稳定PVP的方法由US2821519已知。然而，肼类是毒理学上不可接受的且在N-乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮衍生物的聚合物中是不希望的。EP-B1083884描述了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防过氧化物形成的方法，其中使聚合物的水溶液与非常少量的重金属盐或过氧化物分解酶混合。这些残留在产物中。合适的重金属是锰、锌、钴和尤其是铜。然而，考虑到在体内的可能积聚，使用所提出的重金属是不利的。此外，酶的使用因成本和稳定性的原因是不利的。GB836,831公开了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防变色的方法，其中用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理聚合物溶液。由DE-A102005005974已知在由GB836,831已知的方法中，与在未处理聚合物的情况下相比，在储存之后过氧化物聚集以甚至更大程度出现。因此，DE-A102005005974公开了一种其中将聚乙烯基吡咯烷酮首先用二氧化硫、亚硫酸或其碱金属盐处理，然后用自由基清除剂处理的方法。然而，该方法不能使所有聚合物具有所需长期效果。例如，颜色和气味以及过氧化物含量并不能总是长期令人满意。WO2010/072640公开了一种制备低过氧化物的聚合物的方法，该方法包括在液体存在下用单质金属处理该聚合物，以及一种可以由该专利技术方法得到的过氧化物含量基于聚合物固体含量小于20ppm的聚合物，其中过氧化物含量在处理之后2天按照欧洲药典第7版借助硫酸氧钛方法测定并且该聚合物具有基于聚合物固体含量不超过5ppm的任何贵金属和基于聚合物固体含量不超过1000ppm的任何非贵金属。使用溶解于聚合物溶液或悬浮液中并形成氢气的碱金属，或者贵金属和在这些贵金属上通过的气态氢气。氢气在这里用来还原过氧化物。使用气态氢气和/或对水呈反应性的形成氢气的金属构成不应在工业设备中低估的安全风险并且因此意味着更高成本。抗氧化剂为所有聚合物化学领域的熟练技术人员所充分知晓。通常将抗氧化剂加入氧化敏感性物质中以保护这些物质而防止进一步氧化，可能的话防止由大气氧进一步氧化(例如参见R.E.KingIII.“抗氧化剂(综述)”和S.Al-Malaika“抗氧化剂和稳定剂”，PolymericMaterialsEncyclopedia，第1卷，J.C.Salamone编辑，1996)。该程序例如在DE10019470中被描述用于稳定聚乙烯基吡咯烷酮。在该文献中，在聚合或聚合后的后处理之后并且在任选干燥得到聚合物粉末之前加入并混入抗氧化剂。为此所要求的量基于聚合物固体含量为0.00001-30重量%。在用于实施例中的具体提到的量为0.1重量%氢醌以及还有0.5-1重量%另一抗氧化剂，在每种情况下基于聚合物固体含量。DE10019470中所述具体所用物质的缺点是它们中的大多数在药物上不合适或者仅非常有限程度地在药物上合适。此外，许多引起硫气味或者甚至与常规药物活性成分反应。这些物质同样不能实现过氧化物含量的充分降低。具体而言，使用交联的水不溶性聚合物不能实现过氧化物值降低或者仅能实现过氧化物值的不足降低。没有提及无机磷化合物。US7786233B2已经公开了在聚合之前、之中或之后加入抗氧化剂。然而，其说明书没有就有关“之前”和“之中”的行动进行任何说明，而且也没有在这方面公开任何实施例。所用含磷物质不例外为熟练技术人员称为典本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.12 DE 202011005055.6;2011.04.12 EP 11161981.一种含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物的聚合物，包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物，其中所述无机磷化合物选自磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐，所述聚合物选自包含N-乙烯基化合物的均聚物和共聚物、水溶性和水不溶性交联的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物中的一种或多种的混合物。2.根据权利要求1的聚合物，其中所述保护气体包含小于0.5体积％氧。3.根据权利要求1的聚合物，其中所述磷氧化态为+1或+3。4.根据权利要求1的聚合物，其中所述磷化合物为碱金属盐。5.根据权利要求3的聚合物，其中所述磷化合物为碱金属盐。6.根据权利要求1-5中任一项的聚合物，其中所述包装形式包含至少一个阻挡层。7.根据权利要求6的聚合物，其中所述阻挡层选自铝以及乙烯和乙烯醇的聚乙烯醇共聚物。8.根据权利要求1-5中任一项的聚合物，其中所述包装形式包括由聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、玻璃纸或聚烯烃制成的层。9.根据权利要求6的聚合物，其中所述包装形式包括由聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、玻璃纸或聚烯烃制成的层。10.根据权利要求1-5中任一项的聚合物，其中所述包装形式由具有至少3个层的复合膜构成。11.根据权利要求8的聚合物，其中所述包装形式由具有至少3个层的复合膜构成。12.根据权利要求6的聚合物，其中将至少一种防水性层施加至至少一个阻挡层的一侧或两侧。13.一种含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物的聚合物，包含使得每千克聚合物固体的总磷含量...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·富塞内格尔，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：
国别省市：
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