特异性结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体以及使用方法技术

本发明专利技术提供了结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体和片段的组合物、制造方法以及使用方法。更确切地说，本发明专利技术提供了抗体或抗原结合片段的VH?CDR和VL?CDR区序列。还披露了预防、治疗或管理与金黄色葡萄球菌感染相关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异性结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体以及使用方法领域本技术涉及抗体部分，并且在某些实施例中涉及特异性结合至金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）α毒素的抗体。背景金黄色葡萄球菌是一种革兰氏阳性的、兼性需氧、形成簇的球菌细菌，一般定殖于健康人的鼻子和皮肤。在任何给定时间，大致20%-30%的人群被金黄色葡萄球菌定殖。金黄色葡萄球菌细菌（有时也称为“staph”、“Staph.aureus”、或“S.aureus”）被认为是引起轻微感染（例如，小脓疱、疖）和全身感染的机会致病菌。通常，粘膜和表皮屏障（皮肤）保护人体免于金黄色葡萄球菌感染。由于损伤（例如，烧伤、外伤、外科手术等等）造成的这些天然屏障的破坏显著增加了感染风险。损害免疫系统的疾病（例如，糖尿病、终末期肾病、癌症等等）也增加了感染风险。机会性金黄色葡萄球菌细菌感染可以变得严重，引起多种疾病或病症，其非限制性实例包括菌血症、蜂窝织炎、眼睑感染、食物中毒、关节感染、皮肤感染、烫伤样皮肤综合征、中毒性休克综合征、肺炎、骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎以及脓肿形成。金黄色葡萄球菌还可以引起动物中的感染和疾病。例如，金黄色葡萄球菌常常与牛乳腺炎相关。金黄色葡萄球菌表达多种毒力因子，包括荚膜多糖以及蛋白质毒素。经常与金黄色葡萄球菌感染相关的、是主要细胞毒剂的一种毒力因子是α毒素（还称为α-溶血素或Hla），是一种由金黄色葡萄球菌的致病力最强的菌株产生的成孔且溶血的胞外蛋白。该毒素在易感细胞（例如白细胞、血小板、红细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞、角质化细胞、成纤维细胞以及内皮细胞）的膜中形成七聚体孔。α毒素孔形成常导致细胞功能障碍或溶解。披露的简要概述在某些实施例中，提供了一种纯化或分离的抗体或其抗原结合片段，该抗体或片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽。术语“α毒素多肽”、“α毒素单体”以及“α毒素寡聚体（例如七聚体）”在此分别称为“AT”、“AT单体”以及“AT寡聚体”。术语“可变重链”称为“VH”。术语“可变轻链”被称为“VL”。在一些实施例中，免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽的分离抗体或其抗原结合片段包含：(a)VHCDR1，该VHCDR1包含与SEQIDNO:7、10、13或69一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换；(b)VHCDR2，该VHCDR2包含与SEQIDNO:8、11、14、17、70或75一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换；以及(c)VHCDR3，该VHCDR3包含与SEQIDNO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。在具体实施例中，分离抗体或其抗原结合片段包含VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，该VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3在各自的CDR中包含与SEQIDNO:7、8和9；SEQIDNO:10、11和12；SEQIDNO:13、14和15；SEQIDNO:7、17和18；SEQIDNO:7、8和16；SEQIDNO:7、8和65；SEQIDNO:7、8和66；SEQIDNO7、8和67；SEQIDNO:7、8和78；SEQIDNO:69、70和71；SEQIDNO:7、8和72；SEQIDNO:69、75和71；SEQIDNO:69、75和76；或SEQIDNO:69、70和71一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。在一些实施例中，免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽的分离抗体或其抗原结合片段包含：(a)VLCDR1，该VLCDR1包含与SEQIDNO:1或4一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换；(b)VLCDR2，该VLCDR2包含与SEQIDNO:2、5、73或77一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换；以及(c)VLCDR3，该VLCDR3包含与SEQIDNO:3、6、64、68或74一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。在具体实施例中，分离抗体或其抗原结合片段包含VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，该VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3在各自的CDR中包含与SEQIDNO:1、2和3；SEQIDNO:4、5和6；SEQIDNO:1、2和64；SEQIDNO:1、2和68；SEQIDNO:1、73和74；或SEQIDNO:1、77和74一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。在一些实施例中，免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽的分离抗体或其抗原结合片段包含VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，在各自的CDR中包含与以下各项一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换：(a)VHCDR1，该VHCDR1包含SEQIDNO:7、10、13或69的氨基酸序列；(b)VHCDR2，该VHCDR2包含SEQIDNO:8、11、14、17、70或75的氨基酸序列；(c)VHCDR3，该VHCDR3包含SEQIDNO:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78的氨基酸序列；(d)VLCDR1，该VLCDR1包含SEQIDNO:1或4的氨基酸序列；(e)VLCDR2，该VLCDR2包含SEQIDNO:2、5、73、或77的氨基酸序列；以及(f)VLCDR3，该VLCDR3包含SEQIDNO:3、6、64、68或74的氨基酸序列。在具体实施例中，分离抗体或其抗原结合片段包含VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2、以及VLCDR3，该VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2、以及VLCDR3在各自的CDR中包含与SEQIDNO:7、8、9、1、2和3；SEQIDNO:10、11、12、1、2和3；SEQIDNO:13、14、15、4、5和6；SEQIDNO:7、17、18、1、2和3；SEQIDNO:7、8、16、1、2和64；SEQIDNO:7、8、65、1、2和64；SEQIDNO；7、8、66、1、2和64；SEQIDNO:7、8、67、1、2和68；SEQIDNO:7、8、67、1、2和64；SEQIDNO:7、8、78、1、2和64；SEQIDNO:7、8、65、1、2和68；SEQIDNO:69、70、71、1、2和68；SEQIDNO:7、8、72、1、73和74；SEQIDNO:69、75、71、1、2和68；SEQIDNO:69、75、76、1、2和68；SEQIDNO:69、75、76、1、77和74；SEQIDNO:69、70、71、1、77和74一致的氨基酸序列或相对于它们包含1、2、或3个氨基酸残基置换。在一些实施例中，提供了含有一种分离抗体或其抗原结合片段的组合物，该分离抗体或其抗原结合片段(i)包括含有三个CDR的VH链结构域以及含有三个CDR的VL链结构域；并且(ii)免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，其中该VH链结构域的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.02.08 US 61/440,5811.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其中该分离的抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽，并且包括：分别对应于氨基酸序列SEQIDNO:69、SEQIDNO:70、SEQIDNO:71、SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:68的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。2.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段：(i)免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素多肽；(ii)包含重链可变区VH；(iii)包含轻链可变区VL，其中该VH和VL分别对应于SEQIDNO:57和58的氨基酸序列。3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中该分离的抗体或其抗原结合片段包括一种另外的药剂，其中该另外的药剂是一种抗生素。4.如权利要求3所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗生素是万古霉素。5.如权利要求1-4中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合至金黄色葡萄球菌α毒素且具有Fc变体区，其中该分离的抗体包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·塞尔曼，C·特卡奇克，L·华，P·乔杜里，R·瓦尔肯，M·达姆思克洛德，彭莉，V·奥加尼西安，J·J·西拉德，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：
国别省市：