对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性化合物制造技术

本发明专利技术提供如通式（Ⅰ）的乙、丁酰胆碱酯酶抑制剂，其中R1，R2与N形成含有1-2个杂原子的3-7元的脂肪杂环，X选自共价键、CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)m?CH3]2(m=0~5)。所述化合物显示了对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，使其可用于治疗和或预防认知疾病和神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性化合物专利
本专利技术涉及一类具有对称结构的联苯及二苯类化合物及制备这类化合物的方法。这类化合物不仅具有较强的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性，同时还具有很强的丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制活性，因此它们在治疗诸如认知和神经退行性疾病（包括老年痴呆）等涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁酰胆碱酯酶抑制剂的疾病的治疗中有潜在的应用，属医药
专利技术背景阿尔茨海默病（AD），又称老年痴呆，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，临床典型特征为记忆力下降、社交能力出现障碍以及日常自理能力丧失等，它所引起的一些日常表现，包括记忆力减退，常常忘记包括子女等亲朋好友的名字，不能分辨时间、季节，在熟悉的地方也发生迷路；产生幻觉，被害妄想，易激怒和攻击倾向；无法参与公众活动，吃饭穿衣举止失常，甚至生活不能自理。老年痴呆是一种综合病，其典型的病理变化包括皮层、海马广泛的神经元丢失、基底前脑胆碱能功能障碍、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT)和β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑(SP)。而对发病机制的描述主要有胆碱能损伤和β-淀粉样蛋白异常沉积学说，但目前尚未明确。胆碱能损伤是被较早公认的老年痴呆发病机制，该学说认为，在老年痴呆病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferase）活性下降，乙酰胆碱（Ach）的合成、释放和摄取减少，学习和记忆力衰退。因此，改善胆碱能系统、增加脑内乙酰胆碱的水平是治疗老年痴呆的重要途径。研究发现，老年痴呆的发病机制并不是单一的，除胆碱能损伤外，还涉及诸多因素，设计和研制具有多靶点作用的药物可能是对抗老年痴呆的有效策略。在多靶向抗老年痴呆药物的设计中，有研究者注意到与乙酰胆碱酯酶功能相近、结构类似的丁酰胆碱酯酶。通过进一步研究发现：丁酰胆碱酯酶可以代替乙酰胆碱酯酶发挥作用；选择性抑制丁酰胆碱酯酶有利于提高认知功能。因此，丁酰胆碱酯酶作为抗老年痴呆药物的靶点逐渐被人们接受，而适当比例的同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶成为更加理想的老年痴呆治疗方案。本专利技术的作者前期研究中发现了联苯衍生物具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制活性，经动物实验证实可改善痴呆，能够增强学习、记忆功能。我们已在中国专利200710107604.6报道了其在治疗学习记忆障碍药物中的应用。该专利已于2011年7月27日获得中国专利局授权。专利技术概述我们发现一类结构独特的化合物，他们具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂活性，此外，本专利技术化合物具有低毒性，通式制备方法简便，3-4步反应即可合成。本专利技术涉及通式（I）的化合物，及其可药用盐和互变异构形式，它们对于老年痴呆的治疗有潜在的用途。其中，X为共价键，或选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2；当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1-C6烷基取代的哌嗪环；当X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成含1~2个杂原子的3-7元脂肪环烷烃；n选自1~6的整数；优选通式（I）的化合物及其可药用盐，当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺；还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中n=2；还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X=CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)mCH3]2(m选自0~5的整数)时，R1、R2与N形成氮杂脂肪环，最优选哌啶环；还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，n＝2;还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，X选自CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数；另一方面，专利技术人发现本专利技术的化合物具有较高的乙酰胆碱酯酶抑制活性，进一步的实验结果表明本专利技术的化合物还具有丁酰胆碱酯酶双重抑制活性。本专利技术还涉及含有以上定义的化合物在制备药物中的用途。优选用于认知病和/或具有异常蛋白聚集的神经变性痴呆疾病的治疗，所述认知疾病例如：老年性痴呆、脑血管痴呆、轻微认知损伤、学习记忆障碍，所述神经变性痴呆疾病尤其为阿尔茨海默病。本专利技术还涉及以本专利技术化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公认的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也可制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。专利技术详述本专利技术的典型化合物是具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制活性，通式（I）的所示化合物及其可药用盐中各种名词的定义如下：本专利技术的权利要求中所用的“C1-C6烷基”一词（除非文中另外说明）是指直链或支链的链烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。权利要求中的含1-2个杂原子的3-7元的杂环指稳定的3~7元环，其由碳原子和1~2个选自N、O、S的杂原子组成，其中必含一个N，优选含一个杂原子的5或6元环。所述N原子可任意的被季铵化，已其形成相应化合物的季铵盐。这里和权利要求中所用的“3-7元的氮杂脂肪环”的实施例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、氮杂环庚烷。本专利技术涉及通式（I）的化合物，及其可药用盐，它们可用于老年痴呆的治疗。其中，其中，X为共价键，或选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2；当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1-C6烷基取代的哌嗪环；当X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成含1~2个杂原子的3-7元脂肪环烷烃；n选自1~6的整数；优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X为共价键,，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1-C6烷基取代的哌嗪环，n选自1~6的整数；还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X为共价键，R1，R2同时为丙基或R1、R2与N形成氮杂脂肪环，n选自1~6的整数。还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X为共价键，R1、R2与N形成氮杂环庚烷，n=2。还优选通式（I本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(I)的化合物及其可药用盐：其中，X为共价键，或选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2；当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1?C6烷基取代的哌嗪环；当X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成含1~2个杂原子的3?7元脂肪环烷烃；n选自1~6的整数。FDA00001673070200011.jpg

【技术特征摘要】
1.如通式(I)的化合物及其可药用盐：其中，X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)mCH3]2；m选自0～5的整数，R1、R2与N形成含1～2个杂原子的3-7元脂肪环烷烃；n选自1～6的整数。2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IB)所示，即R1、R2与N形成哌啶环；其中，X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)mCH3]2，并且m选自0～5的整数；n选自1～6的整数。3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IBa)所示，即n＝2；X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)mCH3]2，并且m选自0～5的整数。4.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IBa1)所示，即X＝CH2CH2，n＝4；5.一类化合物及其可药用盐，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，杜冠华，王琳，王冬梅，刘艾林，周丹，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：