单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术的单氟代环丙烷类化合物的结构如式I所示，式中，R1、R2、Ra、的定义如说明书中所述。本发明专利技术还提供了一种简单有效的制备单氟代环丙烷类化合物的方法，原料毒性低，得到的产物纯度高。本发明专利技术方法不仅能制备消旋的化合物，还可制备非消旋的化合物。本发明专利技术的单氟代环丙烷类化合物可进一步用于合成其他环丙烷衍生物。

【技术实现步骤摘要】
单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及环丙烷类化合物，特别涉及一种单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
由于其特殊的成键，环丙烷结构是很多生物活性分子的重要结构单元。很多上市的药物分子具有环丙烷结构，例如Odanacatib(组织蛋白酶K抑制剂)，Singulair(抗哮喘药物)和Ciprofloxacin(广谱抗生素)(H.W.Liu，C.T.Walsh，BiochemistryoftheCyclopropylGroup.InTheChemistryoftheCyclopropylGroup；Rappoport，Z.，Ed.；Wiley：NewYork，1987，p959；J.Salaün，Top.Curr.Chem.2000，207，1.等)。氟原子作为电负性最大的元素，具有较小的原子半径(接近氢原子的原子半径)。像药物分子中引入氟原子可以在最小的改变空间影响的条件下，提高其新陈代谢稳定性，膜渗透性(H.J.D.Banner，S.Bendels，M.Kansy，B.Kuhn，K.Müller，U.Obst-Sander，M.Stahl，ChemBioChem.2004，5，637；M.Sani，A.Volonterio，M.Zanda，ChemMedChem2007，2，1693；S.Purser，P.R.Moore，S.Swallow，V.Gouverneur，Chem.Soc.Rev.2008，37，320；C.，R.Mathys，L.A.Hardegger，S.Meyer，D.Bur，F.Diederich，Eur.J.Org.Chem.2010，24，4617.等)。目前合成单氟代环丙烷类化合物的方法主要有以下几种：(1)使用含氟重氮环丙烷类化合物与普通烯烃的反应(Dailey，W.P.TetrahedronLett.1987，25，580)；(2)重氮羧酸酯与单氟烯烃的反应(Meyer，O.G.J.；Frohlich，R.；Haufe，G.Synthesis.2000，10，1497)；(3)利用CHFI2与烯烃在Et2Zn(或者Cu/I2)作用下的反应(Tamura，O.；Hashimoto，M.；Kobayashi，Y.；Katoh，T.；Nakatani，K.；Kamada，M.；Hayakawa，I.；Akiba，T.；Terashima，S.TetrahedronLett.1992，33，3483；Kamada，M.；Hayakawa，I.；Akiba，T.；Tera-jima，A.；Tamura，O.；Kobayashi，J.；Hashimoto，M.；Katoh，T.；Nakatani，K.JapanesePatent04327568，1992)；(4)含氟汞试剂与普通烯烃的反应(Seyferth，D.；Woodruff，R，A.J.Org.Chem.1973，38，4031)；(5)其他含氟环丙烷化合物之间相互转换的反应(Johnson，W.M.P.；Holan，G.；Tarvis，K，EAust.J.Chem.1986，39，271)。上述合成单氟代环丙烷类化合物的方法适用范围较窄，且部分方法产率较低，使用的试剂毒性较大，不易工业化生产。目前，合成光学活性的单氟代环丙烷了化合物的方法有：(1)单氟类卡宾对含手性辅基的烯烃的环丙烷化(O.Tamura，M.Hashimoto，Y.Kobayashi，T.Katoh，K.Nakatani，M.Kamada，I.Hayakawa，T.Akiba，S.Terashima，TetrahedronLett.1992，33，3487)；(2)对氟代环丙烷取代羧酸的酶拆分。其中，方法(1)的对映选择性和非对映选择性较差，方法(2)转化率低，底物普适性差。因此，本领域尚需提供一种新型的合成单氟代环丙烷类化合物的方法，原料毒性低，底物普适性好，且不仅能制备得到消旋化合物，且能得到非消旋的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的单氟代环丙烷类化合物及其制备方法，原料毒性低，底物普适性好，且不仅能制备得到消旋化合物，且能得到非消旋的化合物。本专利技术的第一方面，提供一种式I化合物，式中，Ra为取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14杂芳基、或胺基；所述取代是指具有一个或多个(较佳地，1～6个；更佳地，1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、或胺基；R1和R2独立地选自：氢、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14杂芳基、C2-30烯基、C3-30炔基或卤素；表示R构型或者S构型。在另一优选例中，所述胺基为-NR10R11或-NR10OR11，式中，R10和R11独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在另一优选例中，Ra为取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、、取代或未取代的C4-14杂芳基或胺基；较佳地，Ra为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、或胺基。在另一优选例中，所述取代是指具有一个或多个(较佳地，1～6个；更佳地，1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或胺基。在另一优选例中，Ra为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、、取代或未取代的C4-14杂芳基或胺基；且所述取代是指具有一个或多个(较佳地，1～6个；更佳地，1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或胺基。在另一优选例中，R1和R2独立地选自：氢、C1-10烷基、C6-14芳基、C4-14杂芳基、C2-10烯基、C3-10炔基；较佳地，R1和R2独立地选自：氢、C1-6烷基、C6-14芳基、C4-14杂芳基、C2-10烯基、C3-10炔基。在另一优选例中，所述化合物为式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物、式Id化合物、式Ie化合物、式If化合物、式Ig化合物、或式Ih化合物，结构如下：各式中，Ra、R1和R2的定义如上所述。在另一优选例中，所述式I化合物为式I-1化合物：式中，R1、R2和的定义如上所述。在另一优选例中，所述化合物为式Ia-1化合物：式中，R1和R2的定义如上所述。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的式I化合物的制备方法，包括步骤：(a1)式IV化合物与氟化试剂反应，得到式II化合物；或(a2)式VI化合物与烷基化试剂反应，得到式II化合物；(b)在有机溶剂中以及碱存在下，式III化合物与式II化合物反应，形成所述式I化合物，各式中，R1、R2、Ra、的定义如第一方面所述；Rb选自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14杂芳基，其中所述取代是指具有一个或多个(较佳地，1～6个；更佳地，1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-4烷基、硝基、氰基；R4为硝基、氰基、脂基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，式中，Ra为取代或未取代的C1?30烷基、取代或未取代的C1?30烷氧基、取代或未取代的C6?14芳基、取代或未取代的C4?14杂芳基、或胺基；所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1?10烷基、C1?10烷氧基、或胺基；R1和R2独立地选自：氢、C1?30烷基、C6?14芳基、C4?14杂芳基、C2?30烯基、C3?30炔基或卤素；表示R构型或者S构型。FDA0000158459610000011.tif,FDA0000158459610000012.tif

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，式中，所述式I化合物为且R1和R2独立地选自：氢、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14杂芳基、C2-30烯基、C3-30炔基或卤素；表示R构型或者S构型。2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R1和R2独立地选自：氢、C1-10烷基、C6-14芳基、C4-14杂芳基、C2-10烯基、C3-10炔基。3.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(a1)式IV化合物与氟化试剂反应，得到式II化合物；或(a2)式VI化合物与烷基化试剂反应，得到式II化合物；(b)在有机溶剂中以及碱存在下，式III化合物与式II化合物反应，形成所述式I化合物，各式中，R1、R2、Ra、的定义如权利要求1所述；Rb选自：取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14杂芳基，其中所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-4烷基、硝基、氰基；R4为硝基、氰基、脂基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的C1-10的烷基磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基，所述取代是指具有一个或...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡金波，沈晓，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：