sGC刺激物制造技术

本发明专利技术描述式(I)化合物。其适用作sGC的刺激物，具体来说NO非依赖性血红素依赖性刺激物。这些化合物可用于治疗、预防或控制本文公开的各种病症。式I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】sGC刺激物本申请要求2010年6月30日提交的美国临时申请号61/360,236、2010年10月26日提交的美国临时申请号61/406,845和2011年4月12日提交的美国临时申请号61/474,563的权益，所述申请的公开内容据此以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物、其药用制剂和其单独或与一种或多种其它药剂组合用于治疗和/或预防各种疾病的用途，其中一氧化氮(NO)浓度的增加可能合乎需要。专利技术背景可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)为活体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可通过NO依赖性与NO非依赖性机制两者得到活化。回应于此活化，sGC将GTP转化成第二信使环状GMP(cGMP)。cGMP含量增加又会调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)和离子通道)的活性。在体内，NO是由各种一氧化氮合酶(NOS)且通过无机硝酸盐的后续还原自精氨酸和氧合成。已鉴定出三种不同的NOS同工型：诱导性NOS(iNOS或NOSII)，见于活化巨噬细胞中；组成性神经元NOS(nNOS或NOSI)，参与神经传递和长时程增强(longtermpotentiation)；和组成性内皮NOS(eNOS或NOSIII)，其调控平滑肌松弛和血压。实验和临床证据指示，内源性产生的NO的生物利用度和/或对内源性产生的NO的反应性的降低会促进心血管疾病、内皮疾病、肾病和肝病以及勃起功能障碍的发生。具体来说，在心血管疾病，包括例如全身性高血压和肺高血压、心力衰竭、中风、血栓症和动脉粥样硬化中，NO信号传导路径发生改变。肺高血压(PH)为一种特征在于肺血管结构(肺动脉、肺静脉和肺毛细管)中的血压持续升高的疾病，其导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和其它血管扩张剂(诸如前列环素(prostacyclin))的生物活性降低，而内源性血管收缩剂(诸如内皮素(endothelin))的产生则增加，从而导致肺血管收缩过度。sGC刺激物已用于治疗PH，因为其促进平滑肌松弛，这会引起血管舒张。用NO非依赖性sGC刺激物进行治疗也促进健康兔、大鼠和人的海绵体中的平滑肌松弛，引起阴茎勃起，表明sGC刺激物适用于治疗勃起功能障碍。NO非依赖性血红素依赖性sGC刺激物(诸如本文公开者)具有若干重要的区别特征，包括其活性关键依赖于还原型修复血红素部分的存在、当与NO组合时会强烈协同活化酶、和通过独立于NO直接刺激sGC来刺激cGMP合成。苯甲基吲唑化合物YC-1为首个鉴定出的sGC刺激物。此后已开发出对sGC的效能和特异性得到提高的其它sGC刺激物。这些化合物已显示会产生抗聚集效应、抗增生效应和血管舒张效应。因为以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物会提供优于其它当前替代性疗法的显著优点，所以对开发新颖sGC刺激物存在需要。其将适用于预防、控制和治疗以下病症：诸如肺高血压、动脉性高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓症、肾纤维化和肾衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其它心血管病症。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：环B为苯基或在环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；n为选自0至3的整数；各JB独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8环脂肪族基团；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族基团任选地且独立地被至多3个R3取代；各RB独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8环脂肪族环；其中各所述C1-6脂肪族和各所述C3-8环脂肪族环任选地且独立地被至多3个R3取代；各R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；X选自N、C-JD或C-H；o为选自0至3的整数；各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8环脂肪族环、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族、各所述C3-8环脂肪族环、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-OCOR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.30 US 61/360,236;2010.10.26 US 61/406,845;1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环B为苯基或在所述环中含有1或2个氮原子的6元杂芳基环；n为选自0至2的整数；各JB独立地选自卤素或C1-6脂肪族基团，其中所述C1-6脂肪族任选地且独立地被至多3个R3取代，每个R3独立地为卤素；X选自N或C-H；o为选自0至3的整数；各JD独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族基团、C3-8环脂肪族环基团、6至10元芳基环、4至8元杂环族环或5至10元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族基团、各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述6至10元芳基环、各所述4至8元杂环族环和各所述5至10元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各RD独立地选自氢、C1-6脂肪族基团、-(C1-6脂肪族基团)-Rf、C3-8环脂肪族环基团、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5至6元杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族基团、各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各Rd独立地选自氢、C1-6脂肪族基团、-(C1-6脂肪族基团)-Rf、C3-8环脂肪族环基团、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C1-6脂肪族基团、各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各Rf独立地选自C3-8环脂肪族环基团、4至8元杂环族环、苯基或5至6元杂芳基环；其中各所述杂环族环和各所述杂芳基环含有介于1个与3个之间的独立地选自O、N或S的杂原子；且其中各所述C3-8环脂肪族环基团、各所述4至8元杂环族环、各所述苯基和各所述5至6元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或者，与JD的同一氮原子连接的2个RD连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；或或者，与JD的碳、氧或硫原子连接的1个RD和与同一JD的氮原子连接的1个Rd连同那个同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，且其中各所述4至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地且独立地被至多3个R5取代；各R5独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基；其中各所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；且其中各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；各R6独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中各所述C1-4烷基、各所述C2-4烯基、各所述苯基、各所述C7-12芳烷基和各所述环烷基任选地且独立地被至多3个卤素取代；或者，与R5的同一氮原子连接的2个R6连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或或者，与R5的氮原子连接的1个R6和与同一R5的碳或硫原子连接的1个R6连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环族环或5元杂芳基环；其中各所述5至8元杂环族环和各所述5元杂芳基环任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者，与2个邻位环D原子连接的2个JD基团连同所述2个邻位环D原子一起形成5至7元杂环，从而产生稠合环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；且其中所述5至7元杂环任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)氧代或苯基；其中所述苯基任选地且独立地被至多3个以下基团取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；RC选自-CN、C1-6烷基或环C；环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元环脂肪族环基团或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环或所述单环4至10元杂环含有介于1个与4个之间的选自N、O或S的杂原子；其中所述单环5或6元杂芳基环不为1,3,5-三嗪基环；且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环或单环4至10元杂环任选地被一个JC取代；JC独立地选自卤素、-CN、C1-6脂肪族基团、C1-6卤代脂肪族基团、-ORH或-N(RH)2；所述C1-6卤代脂肪族基团含有至多3个卤素；RH独立地选自氢、C1-6脂肪族基团或C1-6卤代脂肪族基团，所述C1-6卤代脂肪族基团含有至多3个卤素；RA选自氢或卤素；条件为当环B为未取代的苯基且环D为未取代的嘧啶基(X为N且o为0)时，RC不为甲基或乙基，且条件为所述式I化合物不为2,6-双(1-苯甲基-5-丁基吡唑-3-基)吡啶。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自卤素原子。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自氟代或氯代。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为氟代。6.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为C1-6脂肪族基团，任选地被至多3个卤素原子取代。7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为甲基或乙基。8.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JB选自卤素原子。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JB为氟代或氯代。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中JB为氟代。12.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少1个JB在环B与所述吡唑基环之间的所述亚甲基连接基团的连接点的邻位。13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自卤素原子。14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB独立地选自氟代或氯代。15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JB为氟代。16.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1，且在环B与所述吡唑基环之间的所述亚甲基连接基团的连接点的邻位的所述JB为氟代。17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为6元杂芳基环。18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为吡啶基环。19.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为嘧啶基环。20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D中的X为C-JD或C-H。21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环D中的X为N。22.如权利要求20或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中o为0。23.如权利要求20或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中o为在1与3之间选择的整数，且各JD独立地选自卤素、C1-6脂肪族基团、C1-6卤代脂肪族基团、C1-6羟基脂肪族基团、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-ORD或任选地被取代的C3-8环脂肪族环基团。24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自卤素原子。25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自氯代或氟代。26.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地选自C1-6脂肪族基团、C1-6卤代脂肪族基团或C3-8环脂肪族环基团。27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各JD独立地为...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·金，中井崇，T·外何力，J·摩尔，N·R·珀尔，J·罗德，R·R·印加，A·莫默润，A·福瑞岑，
申请(专利权)人：铁木医药有限公司，
类型：
国别省市：