治疗弹性蛋白酶相关病症的超硫酸化双糖制造技术

本文公开了式I超硫酸化双糖和其它超硫酸化双糖用于治疗与人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶失衡相关的疾病或病状。适用于制备这些化合物的双糖和/或中间体由肝素来制备。用式I化合物治疗的疾病和病状包括慢性阻塞性肺病症(COPD)和囊性纤维化(CF)。所述制剂以气溶胶制剂形式或以干粉方式或经由雾化来递送至肺。口服形式也是合适的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗弹性蛋白酶相关病症的超硫酸化双糖专利
本专利技术涉及如以下进一步描述的式I超硫酸化双糖化合物以及如本文公开的其它超硫酸化双糖在治疗与白细胞弹性蛋白酶相关的疾病或病状中的用途。具体地说，本专利技术涉及改善肺功能(气管粘液速度)和/或治疗/减轻疾病或病状如慢性阻塞性肺病(COPD)和/或囊性纤维化(CF)的式I化合物制剂。COPD已经被描述为“安静的杀手”，因为其进展较慢以及其经常在病程早期未得到治疗的事实。肺气肿和慢性支气管炎是COPD的子类型。在肺气肿中，肺泡的壁在结构上被损坏，最终减小用于气体交换和肺活量的表面积。慢性支气管炎的特征在于过量粘液产生并且随着疾病进展出现气流限制。患有COPD的患者具有显著气流限制并且最终失去充分地给血液充氧的能力。COPD是全世界的主要死因并且COPD相关的死亡率正在上升。NewEnglandJ.ofMed.2010年9月16日。逐渐丧失肺功能，COPD的标志，不能由当前可利用疗法来预防。因此，迫切需要用于此疾病的药物或有效治疗。弹性蛋白酶通常从如巨噬细胞和嗜中性粒细胞的白细胞中释放并且促成在COPD中引起的显著结构破坏。人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)已知为非常有效的蛋白酶，其可降解结缔组织的大分子组分如弹性蛋白、诱导粘液分泌过多并且导致疾病例如COPD、CF和如类风湿性关节炎的其它炎症性病症，或与所述疾病或病症相关联。也已知弹性蛋白酶可结合至如Mac-1的粘附分子，其调控或参与嗜中性粒细胞粘附和迁移。另外，弹性蛋白酶可裂解细胞间粘附分子1(ICAM-1)，其为Mac-1的配体。因此，包括类固醇的当前可利用疗法所不可改变的COPD患者肺中的弹性蛋白酶负载增加产生了对于弹性蛋白酶抑制剂和/或其它药物疗法的需要，所述抑制剂和/或疗法可降低COPD、CF和其它这类疾病中的升高水平的弹性蛋白酶的影响。对于COPD来说，所述疾病当前用以下来治疗：吸入的抗胆碱能支气管扩张剂(异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、噻托溴铵(tiotropium))或吸入的β激动剂(沙丁胺醇(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)或福莫特罗(formoterol))或这些药剂与类固醇或甲基黄嘌呤(茶碱)的组合。对于CF来说，当前疗法包括DNASE、吸入的抗生素(例如妥布霉素(tobramycin))，抗炎症剂(例如高剂量布洛芬(ibuprofen))以及COPD的以上治疗。显著需要新的疗法，其可有效地治疗和/或减轻这些疾病。专利技术背景许多专利和科学出版物都公开或涉及发现HNE抑制剂的尝试，所述抑制剂有效地治疗慢性或遗传性肺病症，所述病症通常具有与弹性蛋白酶的强大和破坏性效果相关联的严重症状。在被称为弹性蛋白酶抑制剂的药物种类之中，肝素或其衍生物是显著兴趣的焦点。肝素可在体外和体内极有效地抵御HNE。这种效力和相对活性显然归因于肝素分子结构的具体化学性质。这些性质包括质量、链长、硫酸化程度、电荷密度、特定硫酸化和艾杜糖醛酸(iduronicacid)含量。也已知肝素可影响白细胞与血管内皮相互作用并且其除了是弹性蛋白酶的抑制剂以外还影响弹性蛋白酶的释放。也已知肝素具有抗凝活性，因此本专利技术人以及多个其它科学家已经发现包括来自肝素的较短寡糖的肝素类似物或其衍生物，其具有抗炎症活性而不具有抗凝性质。以前的发现已经提出对于肝素片段的弹性蛋白酶抑制活性来说，需要至少12-14个糖的链长。其它论文已经提出需要最小分子量(M)为2000-3000的肝素部分以便抑制弹性蛋白酶。超硫酸化肝素(6.3kD)已经相对于其弹性蛋白酶抑制活性来予以研究。在与评估肝素对于粘附活性的效果相关的研究中，发现4-14个糖的肝素馏份对于嗜中性粒细胞与已经用IL-1β刺激的内皮细胞的粘附作用没有效果。肝素寡糖抑制弹性蛋白酶释放遵循类似模式。具有4、6或8个糖的肝素寡糖只在高浓度下具有标称效果并且随着分子量降低，抑制活性丧失。本专利技术人已经意外地发现式I的短长度、低分子量多硫酸化双糖治疗或减轻人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的效果，并且因此适用作治疗与升高弹性蛋白酶活性或弹性蛋白酶/抗弹性蛋白酶活性失衡相关联的病状或疾病的药物。美国专利号7,056,898('898专利)公开并要求保护某些超硫酸化双糖和使用其治疗某些炎性病症的方法。所述‘898专利具体描述了所要求保护的化合物治疗包括哮喘和哮喘相关病理学的肺炎症，如过敏反应或炎性疾病或病状。所述专利中公开的化合物被描述为能够预防、逆转和/或减轻哮喘和哮喘相关病理学的症状，尤其是哮喘患者在抗原刺激后的晚期反应。美国临时61/266,361公开某些制剂相对于在不含所要求保护的添加剂的情形下口服递送的相同化合物来说，可增强吸收/生物利用度/效力，所述制剂包含本文所述的超硫酸化双糖和选自由以下组成的组的递送剂：药学上可接受的天然或合成聚合物以及其它先前已用于改进较大化合物(例如，分子量大于4,500道尔顿(dalton)(平均分子量)的那些化合物)的递送的其它媒介物。专利技术概述本专利技术涉及包含式I化合物和其药学上可接受的盐以及适合于吸入的媒介物的药物制剂，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组，并且条件是R1-R6中的至少两个选自SO3H或PO3H2。本专利技术进一步涉及具有式I化合物的制剂，其中R1-R6中的至少三个选自SO3H或PO3H2。本专利技术进一步涉及具有式I化合物的制剂，其中R1-R6中的至少四个选自SO3H或PO3H2。本专利技术进一步涉及具有式I化合物的制剂，其中R1-R6中的至少五个选自SO3H或PO3H2。本专利技术优选涉及式I化合物和其药学上可接受的盐，其中R1-R6都选自SO3H。本专利技术也涉及具有式I化合物的制剂，其中R1-R6独立地选自SO3H或PO3H2。本专利技术进一步包含式I化合物的前药、衍生物、活性代谢物、部分电离和完全电离的衍生物和其立体异构体。构成本专利技术双糖的单体可为D或L异构体，且环绕碳环的羟基部分或其硫酸化或磷酸化形式(或其中间体)在任一特定立体中心处可具有α或β标记。单糖部分间的连接氧原子也可为α或β氧原子。本专利技术化合物的分子量通常小于1,000道尔顿。本专利技术也涉及具有两个六员环的多硫酸化双糖在治疗弹性蛋白酶相关病症中的用途。最优选实施方案涉及含有R1-R6选自SO3H的式I化合物和其药学上可接受的盐的气溶胶/可雾化制剂。本专利技术也涉及用于治疗弹性蛋白酶相关病症的具有如上文定义的变量的式I化合物的口服制剂。本专利技术也涵盖治疗需要治疗的生物体的弹性蛋白酶相关病状的方法，其包括施用药学有效量的化合物，所述化合物包含式I化合物和其药学上可接受的盐，其中R1-R6独立地选自SO3H、PO3H2或H，并且条件是R1-R6中的至少两个是SO3H或PO3。附图简述在以下附图中描述本专利技术。图1示出吸入的超硫酸化双糖对于HNE诱导的气管粘液速度(TMV)降低的效果。图2展示相等剂量的双糖钠对于HNE诱导作用的效果。图3示出超硫酸化双糖还可逆转HNE的效果。图4示出卡波姆制剂中的口服超硫酸化双糖对于HNE诱导的TMV降低的正性效果。详细描述本专利技术涉及适合于递送至需要这种治疗的患者的肺的药物制剂和其用途，其中所述制剂包含式I化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.29 US 61/408,0021.药物制剂在制备逆转具有嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的患者的弹性蛋白酶诱导的气管粘液速度(TMV)降低的药物中的用途，其中所述药物制剂适合于递送至患者的肺，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由SO3H或PO3H2组成的组。2.一种干粉药物制剂在制备增加具有嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的患者气管粘液速度的药物中的用途，其包括(i)式I化合物或其药学上可接受的盐其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由SO3H或PO3H2组成的组。3.一种可雾化药物制剂在制备增加具有嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的患者气管粘液速度的药物中的用途，其包含(i)式II化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自由SO3H或PO3H2组成的组，以及(ii)递送剂。4.一种气溶胶、干粉或可雾化制剂在制备增加具有嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的患者气管粘液速度的药物中的用途，其包含选自具有如下R1-R6的式I化合物R1R2R3R4R5R6-SO3H-SO3H-SO3H-SO3H-SO3H-SO3H或其药学上可接受的盐。5.一种组合在制备用于增加气管粘液速度及改善患者肺功能的药物中的用途，所述组...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·艾哈迈德，W·亚伯拉罕姆，
申请(专利权)人：Opko健康公司，
类型：
国别省市：