本发明专利技术涉及一种携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球,优选的当蛋白为TNFSF蛋白并且抗肿瘤化疗药物为难溶性药物时，该组合物包括由TNFSF蛋白形成的基本上完全封闭的壳体，以及位于所述壳体内部的含有所述抗肿瘤化疗药物的内核，壳体的最大直径小于500nm。本发明专利技术的有益效果在于，提供了一种基于膜乳化技术的制备可以携带难溶性抗肿瘤药物的蛋白微纳米球，特别是提供了以TRAIL为代表的TNFSF蛋白、HSA蛋白的蛋白微纳米球的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物领域，特别涉及一种携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球及其制法。
技术介绍
微纳米球，是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的，大小在IO-1OOOnm的纳米级分散体系，按照载体的不同可分为聚氰基丙烯酸酯毫微粒、白蛋白毫微粒、聚乳酸类毫微粒、脂质纳米粒等不同类型。将蛋白质或多肽制成微纳米球系统给药，不仅能有效防止药物在体内很快降解，还可能靶向送达体内有效部位，达到缓释长效目的。但是蛋白质的稳定性差、包封率低、载药量小、易聚集而使生物活性降低，及可能引起免疫反应、体内外释放时具有明显突释效应等问题严重影响着这类制剂的发展。制备多肽及蛋白类药物微纳米球的常用方法包括复乳溶媒蒸发/萃取法、喷雾冷冻干燥法、相分离法、喷雾干燥法等，但是各种方法都有缺陷。比如复乳溶媒蒸发/萃取法制备微纳米球时，蛋白质易在油水界面聚集而变性。又比如可生物降解聚合物PELA，亲脂性强，对水溶性多肽、蛋白质及疫苗的亲和力不高。现有技术中，也有用膜乳化技术的制备蛋白质微纳米球的报道。膜乳化法 被认为是获得高质量单分散稳定乳液的有效方法，可用于功能性单分散微纳米球和微囊的制备。但是由于影响膜乳化过程的参数主要包括膜微的径和分布、膜的孔隙率、膜表面类型、乳化剂类型及含量、分散相流量、连续相速度和操作压差等非常多，很多用膜乳化法制得的蛋白质微纳米球无法实际应用，特别是对于应用较广的HSA-DOC(人血白蛋白-紫杉醇)微纳米球来说，现有技术中还没有用膜乳化技术成功得到HSA-DOC的报道。肿瘤坏死因子超家族(tumornecrosis factor superfamily ；TNFSF)属 II 型跨膜蛋白，其胞外区C端含长约150个氨基酸的序列(THD)，包含芳香族和疏水性残基的保守骨架。以TRAIL为代表的TNFSF蛋白可以特异性地诱导多种肿瘤细胞凋亡，也可以与其他肿瘤化疗药物联合应用。比如吴刚等在中国科技论文在线(WWW.paper, edu.cn)上发表的“TRAIL及联合阿霉素治疗骨肉瘤的动物实验研究”;乐箐华等发表在安徽医药(2009，12 ；13 (12))的“TRAIL联用化疗药物抗妇科肿瘤的研究进展”。刘征等发表在华中科技大学学报(医学版)(第36卷第3期第352页)的“紫杉醇联合肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体对前列腺癌细胞的抑制作用”。仇波等发表在中国肿瘤生物治疗杂志(Feb.2013, Vol.20，N0.1)上的“TRAIL联合紫杉醇对人脑胶质瘤U87细胞的抑制效应及其可能的机制”。刘言厚等发表在山东医药(2011年第51卷第17期)的“紫杉醇对TRAIL诱导胃癌SGC7901细胞凋亡的影响”，还有英文文献如Avi Ashkenazi等发表在JOURNAL 0FCLINICAL0NC0L0GY(VOLUME 26 NUMBER 21 JULY 20 2008)的“Ligand-Based Targeting of Apoptosis inCancer:The Potential of Recombinant Human Apoptosis Ligand 2/Tumor NecrosisFactor - Related Apoptosis-1nducing Ligand (rhApo2L/TRAIL)，，以及 Frank A.E.Kruyt发表在Cancer Letters 263 (2008) 14 - 25 的“TRAIL and cancer therapy”。以上的联合应用的方法，涉及到了 TRAIL与化疗药物在骨肉瘤、妇科肿瘤、前列腺癌、脑胶质瘤、胃癌等的联合应用，共同的给药方式均是属于联合用药，也就是TRAIL与化疗药物分属于不同的药剂学单元，临床应用时临时组合在一起。虽然普通技术人员根据上述文献，可能会将TRAIL与难溶性化疗药物制成一个制剂单位，但由于TRAIL为水溶性的，将其与难溶性药物混合在一起制成复方药物几乎无法实现。虽然对于难溶性的抗肿瘤化疗药物，普通技术人员可以考虑制成纳米球，可以供制备混悬液供注射或口服用。比如中国专利CN101352420B所公开的以聚乳酸包合羟基喜树碱。但现有技术中尚没有将TNFSF蛋白与难溶性的抗肿瘤药物制成合适的微纳米球的报道。另外，TRAIL为代表的TNFSF蛋白还存在半衰期过短的缺陷，从而导致影响药物的体内药代动力学特征。紫杉醇为代表的抗肿瘤化疗药物，需要进入细胞内才能发挥最佳疗效，研究如何增强局部紫杉醇类药物浓度进而使紫杉醇为代表的抗肿瘤化疗药物更多进入靶向细胞具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中的诸多技术问题，提供了一种利用膜乳化技术制得的能够携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球。具体地说，本专利技术的第一个目的是提供了一种能够携带抗肿瘤化疗药物的TNFSF蛋白微纳米球，该微纳米球能够发挥TNFSF蛋白在体内与相应受体结合，发挥抗癌作用的同时，也能够携带难溶性的抗肿瘤化疗药物到达体内，发挥了协同作用。本专利技术的第二个目的是提供了一种利用膜乳化能够携带紫杉醇的HSA蛋白微纳米球。本专利技术的第三个目的是提供了上述能够携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球的制备方法。·本专利技术的一种携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球，优选的第一种蛋白为TNFSF蛋白，并且抗肿瘤化疗药物为难溶性药物，组合物包括由所述TNFSF蛋白形成的基本上完全封闭的壳体，以及位于壳体内部的含有抗肿瘤化疗药物的内核，壳体的最大直径小于500nmo本专利技术优选的粒子粒径范围在340nm-400nm，最优选的粒子粒径范围在200nm以下。本专利技术的携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球，优选的难溶性的抗肿瘤化疗药物，包括但不限于钼类、长春碱类、紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、卡氮芥、依托泊苷、干扰素、苯芥胆甾醇、激素类、他莫昔芬；长春碱类包括长春花碱、长春新碱及其他类似于长春碱的药物；紫杉醇类包括紫杉醇及其衍生物、紫杉醇前体药物、紫杉烷以及其它类似于紫杉醇的药物；喜树碱类包括喜树碱及其类似物、轻基喜树碱及其类似物；钼类包括卡钼、顺钼；激素类包括雌激素、孕激素。特别需要指出的是，本专利技术的蛋白微纳米球非常适合携带紫杉醇。本专利技术的携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球，TNFSF蛋白包括EDA-Al、TNFSFl、TNFSF2、TNFSF3、TNFSF3L、TNFSF4、TNFSF5 4、TNFSF6、TNFSF7、TNFSF8、TNFSF9、TRAIL、TNFSF11、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF13B、TNFSF14、TNFSF15、TNFSF18 之中的一种或几种的野生型及变构型。特别优选的是，TNFSF蛋白为 TRAIL。TRAIL(TNF - related apop tosis inducingligand)是一个重要的凋亡调节蛋白，TRAIL分子以转录本形式存在于人体的大多数器官和细胞，更重要的是被激活的T、B淋巴细胞和NK细胞也表达TRAIL蛋白。成熟的TRAIL蛋白主要以II型跨膜蛋白或可溶性的形式存在。其胞外区由747个氨基酸组成。TRAIL胞外区与其特异性受体结合，能迅速地诱导多种肿瘤细胞系本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种携带抗肿瘤化疗药物的蛋白微纳米球，其特征在于，所述蛋白为TNFSF蛋白，所述抗肿瘤化疗药物为难溶性药物，所述组合物包括由所述TNFSF蛋白形成的基本上完全封闭的壳体，以及位于所述壳体内部的含有所述抗肿瘤化疗药物的内核，所述壳体的最大直径小于500nm。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：李伟，崔琬悦，
类型：发明
国别省市：
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