可用作CYP17调节剂的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物制造技术

本发明专利技术披露了式(I)的杂芳基化合物或其药用盐，其中Z为CH或者N；W为CR3或者N；以及R1、R2和R3在本发明专利技术中定义。还披露了在治疗至少一种CYP17相关病症如癌症中使用这种化合物的方法，和包含这种化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及可用作CYP17抑制剂的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物。本申请提供取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物、包含这种化合物的组合物，和它们的使用方法。本专利技术还涉及包含至少一种本专利技术化合物的药物组合物，所述本专利技术化合物可用于治疗与CYP17酶有关的病症，例如癌症和其它增殖性疾病。
技术介绍
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡率的第二大主要原因。2007年共有218，890例与前列腺癌相关的新发病例，其中有27，000例死亡。众所周知，雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)在雄激素受体水平驱动前列腺和前列腺癌的增长。激素敏感的晚期前列腺癌的护理标准涉及外科睾丸切除术(surgical castration)或用促黄体生成释放激素激动剂/拮抗剂进行化学性阉割(chemical castration),以从循环中除去性腺生成的雄激素。然而,大约90%的雄激素在睾丸中生成，其余10%通过肾上腺作用生成。因此，阉割并不能减轻所有的雄激素的作用。另外，一旦患者发展为雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也会在肿瘤水平生成，这使得抗雄激素治疗更加困难。细胞色素P450CYP17 负责二氢表雄留酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯二酮的生物合成，上述物质是雄激素和雌激素的前体。因此人体内所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介导。阻断该 酶将抑制性腺、肾上腺和肿瘤雄激素的生成，并且可以提供一种治疗前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌患者的新选择。作为前列腺癌的靶点，CYP17的临床概念的证据已经通过抗真菌的酮康唑和甾体CYP17抑制剂阿比特龙(abiraterone)完成,其已经进展到前列腺癌的III期临床试验。仍然需要用作CYP17酶抑制剂的化合物。申请人:已经发现具有CYP17抑制剂活性的有效化合物。本申请提供这些用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的药物性(drugability)而言是重要的。
技术实现思路
通过提供式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物(包括其盐和前药)，本专利技术满足了前述需要，所述式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物(包括其盐和前药)可用作CYP17酶的抑制剂。本专利技术还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种式(I)化合物，或其盐或前药。本专利技术还提供治疗与CYP17酶的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)化合物或其药用盐或前药。本专利技术还提供用于制备式(I)化合物或其盐或前药的方法和中间体。本专利技术还提供式(I)化合物或其药用盐或前药，在治疗中使用。本专利技术还提供式(I)化合物或其药用盐或前药用于制备用于治疗癌症的药物的用途。式(I)化合物和包含所述化合物的组合物是CYP17酶的抑制剂，以及可在治疗、预防或治愈各种CYP17酶相关病症中使用。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域如癌症中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进展。随着继续披露，本专利技术的这些和其它特征将以展开的形式阐述。附图说明通过参考下述附图说明本专利技术。图1示出在短尾猴(cynomolgus monkeys)中实施例31的血衆药代动力学和血衆睾酮水平。将实施例31以lmL/kg猴的体积配制在80%PEG-400/水中并以2mg/kg 口服给药。然后将制剂在时间=0小时口服给药并历时24小时取血样，以监测药物暴露和睾酮水平。( )实施例 31 (nM) ;(▲)睾酮(ng/dL)。具体实施例方式本专利技术的第一方面提供式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物、其药用盐或者前药，权利要求1.式(I)化合物或其药用盐，2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中: R1为:` ⑴取代有0-4个Ra的CV4烷基； (ii)取代有0-2个Ra的C3_6环烷基；(Iii)-S(O)2 (C1^3 烷基)、-S (0) 2 (C1^2 氟代烷基)，或者-C (0) ((V4 烷基); (iv)取代有0-4个Rb的苯基或者萘基；或者 (v)取代有0-4个Re的包含至少氮杂原子的I个环或者2个环的杂芳基； R2为:⑴ H、F、Cl、-ORd、-NHRe,或者-C (0) 0 (C1^4 烷基)； (ii)取代有0-4个Ra的CV4烷基；或者(iii)C3-6 环烧基； R3为:⑴ H、F、Cl、-CN、-0R\ -NHRe、-C (0) 0 (C1^4 烷基);或者(ii)取代有0-4个Ra的CV4烷基； 或者R2和R3可组合起来形成: (i)取代有0-1个Ra的5元至6元的芳基稠合基团；或者 (ii)包含一个杂原子的5元至6元的杂芳基稠合基团，其中所述杂芳基稠合基团取代有0-1个Ra ； 每个Ra独立地为F、Cl、-OH、-CN、C3_6环烷基、Q_2氟代烷基、氟代Q_2烷基，和/或取代有0-4个Rb的苯基； 每个Rb独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1^4烷基、C3_6环烷基、C1^2氟代烷基、C1^2烷氧基、氟代 Cu 烷基、-NH2、-NH (CH3)、-N (CH3) 2、-C (0) OH、-S (0) 2 (C1^4 烷基)，和 / 或-S (0) 2NRfRf ；每个R。独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1^4烷基、C3_6环烷基、C1^2氟代烷基、C1^2烷氧基、氟代 C1^ 烷基、-NH2、-NH (CH3)，和 / 或-N (CH3) 2 ； Rd为取代有0-4个Ra的Cy烷基；以及每个Re独立地为H和/或取代有0-4个Ra的Cy烷基。3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中: R1为: ⑴取代有0-3个Ra的CV4烷基； (ii)C3_6环烧基；(Iii)-S(O)2 (C1^3 烷基)、-S (0) 2 (C1^2 氟代烷基)，或者-C (0) ((V4 烷基)； (iv)取代有0-4个Rb的苯基；或者 (V)取代有0-3个IT的以下基团:噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基，或者异喹啉基； R2为: (i)H、Cl、CV2烷氧基、-NHRe,或者-C(O) OCH3 ;或者(ii)-CH3> -CF3> -CH2OH, -CHCl2,或者-CH2CN ； R3SH; 或者R2和R3可组合起来形成6元芳基稠合基团； 每个Ra独立地为F、-OH、-CN、-CF3,和/或取代有0-2个Rb的苯基；每个 Rb 独立地为 F、Cl、Br、-CN、C1^3 烷基、-CF3> C1^2 烷氧基、-OCF3> -C(O)OH,和 /或-S (O)2NH2 ； 每个R。独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1^3烷基、-CF3,和/或C1^烷氧基；以及 Re为H或者CV2氟代烷基。4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中: R1为: (i)-CH2CN,或者-CH2CH2F、-CH2CF3,或者-CH2 (苯基); (ii)环丙基；(iii)-S(O)2 (CH2CH3)或者-C (O)CH(CH3)2 ;或者 (iv)取代有0-2个取代基的以下基团:苯基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，或者吡嗪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A黄，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：