用于神经疾病免疫疗法的方法和组合物技术

本发明专利技术提供针对特定神经蛋白的抗体及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及这样的抗体，所述抗体是BACEl拮抗剂，其例如抑制或降低BACEl活性，并且涉及包含所述抗体的组合物。另外的实施方案包括用于治疗和诊断多种神经疾病或病症的方法，以及减少患者中APP和/或Αβ多肽的方法。背景淀粉状变性不是单一的疾病实体，而是多样化组的进行性疾病过程，其表征为被称为淀粉状蛋白的蜡状、淀粉样蛋白质的胞外组织沉积，淀粉状蛋白累积于一种或多种器官或身体系统中。当淀粉状沉淀物累积时，它们开始干扰器官或身体系统的正常功能。存在至少15种不同类型的淀粉状变性。主要形式为没有已知前例的原发性淀粉状变性，跟随一些其他状况的继发性淀粉状变性，和遗传性淀粉状变性。 许多老化的疾病是基于或相关于淀粉状蛋白样蛋白，并且被部分表征为促进致病的淀粉状蛋白或淀粉样物质的胞外沉积的形成，以及疾病的进展。这些疾病包括但不限于，神经病症如阿尔茨海默病(Alzheimer, s Disease, AD),雷维小体痴呆(Lewy bodydementia),唐氏综合征(Down, s syndrome),遗传性脑出血伴淀粉状变性(hereditarycerebral hemorrhage with amyloidosis) (Dutch 型)；Guam Parkinson-痴呆综合症状(Guam Parkinson-Dementia complex)。基于或相关于淀粉状蛋白样蛋白的其他疾病有进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy),多发性硬化(multiplesclerosis)，克一雅病(Creutzfeld Jacob disease)，帕金森病(Parkinson' s disease),HIV相关痴呆(HIV-related dementia), ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotropiclateral sclerosis)),成年型糖尿病(Adult Onset Diabetes),老年性心脏淀粉状变性(senile cardiac amyloidosis),内分泌肿瘤,等等,包括黄斑变性在内。多肽β-淀粉状蛋白(Αβ)可能在阿尔茨海默病(AD)的发病中起中心作用。Vassar 等，J.Neurosc1.29:12787-12794(2009)。Αβ 多肽在 CNS 中累积导致突触功能障碍，轴突变性和神经元死亡。AD患者的脑显示显著神经病理病变的特征性病理学，如神经原纤维紊乱(NFTs)，和富含淀粉状蛋白的老年斑。淀粉状蛋白斑的主要成分是Αβ。这些病变与中枢神经系统(CNS)神经元群体的大量损失相关，并且其进展伴随与AD相关的临床痴呆。Αβ是前体蛋白(β淀粉状蛋白前体蛋白(β-APP或APP))的蛋白水解产物。APP是I型跨膜蛋白，其相继被两个蛋白酶，β-和Y-分泌酶切割。β-分泌酶，被称为β-位淀粉状蛋白前体蛋白裂解酶I (BACEl)，首先将APP裂解以暴露Αβ的N末端，由此产生被称为 C99 的膜结合片段。Vassar 等，J.Neurosc1.,29:12787-12794(2009)和 UniProtKB/Swiss-Prot Entry P56817 (BACE1_HUMAN)。然后，Y -分泌酶能够将C99裂解以产生成熟的Αβ多肽。产生的Αβ具有异源C末端，其长度范围为38个氨基酸至43个氨基酸。42个氨基酸形式的Αβ (Αβ42)是纤维蛋白原形式的Αβ，并且在患有唐氏综合征的患者中过量产生，并且提示在AD的早期发病中起作用。Vassar等，J.Neurosc1.29:12787-12794 (2009)。BACEl因此变为治疗靶标，因为其抑制将可能抑制APP和Αβ产生。实际上，BACEl敲除小鼠(BACE1+)不产生脑Αβ，这证实了 BACEl是主要的(如果不是唯一的)负责在脑中产生Αβ的酶。Roberds等，Human Mol.GeneticslO:1317-1324(2001)。此外，AD模型中的BACEl敲除小鼠不形成淀粉状蛋白斑；认知缺陷和胆碱能功能障碍也得到拯救。McConlogue 等，J.Biol.Chem.282:26326-26334 (2007) ；0hno等，Neuron41:27-33(2004);和 Laird 等，J.Neurosc1.25:11693-11709 (2005)。此外，BACEl杂合敲除小鼠具有减少的斑块形成，这表明BACEl活性的完全抑制对于斑块减少不是必要的。McConlogue 等，J.Biol.Chem.282:26326-26334(2007)。最近，APP已经被证实是死亡受体6 (DR6)的配体，其触发依赖于胱天蛋白酶的神经兀细胞体死亡和轴突消减(axon pruning)。Nikolaev 等，Nature457:981-989 (2009)。此外，BACEl化合物抑制剂破坏轴突和细胞体的变性。同上。这些结果指向这样的模型，在所述模型中APP通过结合DR6可以促进AD。有利的是具有一种有效的BACEl的治疗性抑制剂以减少患有神经疾病和病症(如AD)的患者中的APP和Αβ产生。本文中提供的专利技术涉及这样的抑制剂，包括其在多种方法中的用途。本文中引用的所有参考资料，包括专利申请和出版物，通过引用完整地结合。概述 本专利技术提供BACEl拮抗剂抗体及其使用方法。具体地，所述抗体抑制或降低BACEl的活性。在一个实施方案中，提供结合BACEl的分离的抗体，其中所述抗体降低或抑制BACEl多肽的活性。特别地，所述抗体结合BACEl的活性位点或BACEl的外结合位点(exosite)。在另一个实施方案中，提供结合BACEl的分离的抗体，其中所述抗体降低或抑制BACEl多肽的活性并且包含至少一个选自由以下各项组成的组的高变区(HVR)序列:SEQID NO:7-19,22-26，28-30，35-47，56-79 和 118-122。在另一个实施方案中，提供结合BACEl的分离的抗体，其中所述抗体降低或抑制BACEl多肽的活性并且包含至少一个选自由以下各项组成的组的序列:HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3，其中 HVR-Hl 包含氨基酸序列 GFX3tlFX31X32X33X34IH(SEQ ID NO:45)，其中 X3tl = N或T ;X31 = S, L 或 Y ；X32 = G 或 Y ；X33 = Y 或 S ;并且 X34 = A, G 或 S ；HVR-H2 包含氨基酸序列 X35X36ISPX37X38GX39TX40YADSVKG (SEQ ID NO:46)，其中 X35 = A或G ;X36 = W或 S ;X37 = A或 Y ；X38 = G或 S ;X39 = S或Y ;并且X4tl = D或S ;并且HVR-H3 包含氨基酸序列 X41PX42X43X44X45X46X47MDY (SEQID NO:47)，其中 X41 = Q 或 G ；X42 = T 或 F ；X43 = H 或 S ;X44 = Y 或 P ;X45 = Y 或 W ;X46 = Y或V和其中X47任选包括序列YAKGYKA (SEQ ID NO:48)。备选地，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾斯文德·阿特沃尔，陈咏梅，塞西莉亚·培·芝·秋，罗伯特·A·拉扎勒斯，王伟茹，赖安·J·沃茨，吴岩，张英楠，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
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