本发明专利技术包含式(I)的化合物，式(I)，其中：R1、R2、R3、R4、X、Y和Z为如说明书中所定义。本发明专利技术还包含预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病是II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明专利技术还包含通过施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-取代-环己基氨基-4-哌啶基-乙酰胺化合物、其药物组合物和使用方法，所述4-取代-环己基-4-哌啶基-乙酰胺化合物为趋化性细胞因子受体2 (CCR2)的拮抗剂。本专利技术的化合物对于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、病症或疾病是有用的。
技术介绍
CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆性T-淋巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(ΡΙΧβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂类激酶(ΡΙ-3激酶)的激活。趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数将趋化因子家族分成四个亚族。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚族(其中CC表示第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸相邻的亚族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2 (CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1还由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤 坏死因子-α (TNF-α)、白介素-1 (IL-1)、IL_8(CXC趋化因子亚族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间的一个氨基酸残基)、IL_12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。慢性炎性疾病的动物模型研究已证明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合抑制了炎性应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已牵涉于(见Rollins B J, Monocytechemoattractant proteinI:a potential regulator of monocyte recruitment ininflammatory disease (单核细胞趋化蛋白质1:炎性疾病中单核细胞募集的潜在调节子)，Mol.Med.Today《当今分子医学》、1996、2,第 198 页；和 Dawson J 等人，Targetingmonocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease (疾病中革巴向单核细胞趋化蛋白质-1信号发送)Expert Opin Ther.Targets《治疗祀标专家评论》,2003, 7 (I),第35-48页)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。单核细胞迁移由MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，其已显示出抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均已证明显著减少了单核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得以改善。MCP-1已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其被发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-1还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏状况期间，过敏原和组胺均已显示会触发(即上调)MCP-1和其它趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明在这些患者中存在正反馈回路。仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、病症或疾病。将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
技术实现思路
本专利技术包括式(I)的化合物及其互变异构体和可药用盐权利要求1.一种式(I)的化合物及其互变异构体和可药用盐2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1 是3.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1是4.根据权利要求3所述的化合物，其中: R15.一种选自以下的化合物及其互变异构体和可药用盐:6.—种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。7.—种药物组合物，其通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。8.一种用于制备药物组合物的方法，包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。9.一种用于制备权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，包括在还原剂的存在下，使式(XII)10.一种通过根据权利要求9所述的方法制备的产物。11.一种用于制备权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，包括在碱例如TEA或 R4.DIEA和/或偶联试剂例如DCC或EDCI的存在下，使式(XV)12.—种通过权利要求11所述的方法制备的产物。13.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、病症或疾病的方法，包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物施用给需要其的受检者。14.根据权利要求13所述的方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物施用给需要其的受检者，其中所述综合征、病症或疾 病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联，或是伴随有与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联的综合征、病症或疾病的炎性状况。15.一种预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物施用给需要其的受检者，其中所述综合征、病症或疾病选自:慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼科病症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖症、肥胖症相关联的胰岛素抵抗、代谢综合征、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。16.一本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JC兰特，TP马科坦，N苏巴辛格赫，Z隋，X张，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：
国别省市：
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