可生物吸收的聚合物组合物和医疗设备制造技术

一种制作具体的医疗设备的方法，包括步骤：制备可生物降解的聚合物结构；以包含药理药剂或生物药剂的聚合物包被物包被所述可生物降解的聚合物结构；切割所述结构成这样的模式，即所述模式具有可使得所述切割的结构皱缩、并且使得皱缩之后的所述切割结构膨胀成展开的构形的形状。

【技术实现步骤摘要】
可生物吸收的聚合物组合物和医疗设备
技术介绍
本说明书中引用的所有参考文献及它们的参考文献在适合用于教导额外的或备选的细节、特征和/或技术背景的情况下均通过引用的方式全文纳入本文。本专利技术涉及一种用于植入体内脉管或管腔结构的医疗设备。在一个实施方案中，本专利技术涉及由如下物质包被的支架(stents)和合成的移植物:包含用于直接送递至周围组织的医药物质的控释基质，以及附着于其上的用于俘获该设备的血液接触面上的内皮祖细胞以在损伤部位形成成熟的功能性内皮的配体。具体而言，所述聚合物基质/药物/配体包被的设备(如支架)可用于例如疾病和病症(如再狭窄、动脉粥样硬化)的治疗以及管腔内的重建治疗。本文的实施方案中公开的是一种新型的管状可膨胀骨架，所述骨架被制成适合于脉管结构内(包括心血管系统)的形状，并具有较低的生物排斥反应倾向。这种骨架可由使平衡了弹性、刚性和柔性的力学性能组合得以实现的可生物吸收的聚合组合物或混合物组成，或者包含这种组合物或混合物。所述聚合物组合物可包含包括可生物吸收的聚合物、二元共聚物或三元共聚物的基底材料，以及二元共聚物或三元共聚物的添加剂。有利的是，聚合物被选择用于进行酶降解及吸收。具体地，所述组合物可适用于“温和的”崩解机制，该机制使得所述组分聚合物的崩解对周围组织的损伤较小。与使用金属设备(例如支架)相关的一个顽固问题是，会在植入部位形成覆盖在所述支架之上的瘢痕组织 ，即所谓的再狭窄过程。许多人已经得出这样的结论，即对于由金属支架的持久性方面所引起的支架血栓形成的持续风险，通过用以防止这种灾难为目的的药物包被所述金属并没有将其克服。相反，死亡率的增加也已经被与许多这些覆盖层关联起来。而且，金属支架和聚合物支架可阻止管腔重塑及膨胀。关于支架，支架会妨碍组织的愈合，并会降低免疫应答的补体激活。支架在一些情况下还与炎症反应的降低以及在植入物和/或其组分材料破裂时发生创伤有关。常规支架还无法提供使植入(特别是植入至血管中)变得更容易的所需程度的形状柔性。本专利技术人已经认识到开发医疗设备(如支架和脉管合成移植物)的需求，所述医疗设备是以生物相容的、可生物降解的、可生物吸收的聚合物混合物作为基底聚合物制备的，并且可用于治疗疾病(尤其是脉管系统的疾病)。所述医疗设备可改善现在使用的设备相关的问题。正如本文所公开的那样，本专利技术人已经认识到，可对所述基底聚合物进行选择以使得有额外的分子自由体积来确保充分的分子运动，从而使得在生理条件下(例如在加入分子应变时)发生重结晶。增大的分子自由体积使水摄取率增加，除加速本体降解动力学(bulk degradation kinetics)之外，还增加了塑化效应。在本文的实施方案中，所述组合物可适用于“温和的”崩解机制，该机制使得在进行崩解的同时又对周围组织友好(炎症反应更少，并且使得在植入物破裂时发生创伤的可能性更低)。通过选择具有增强的亲水性的聚合物或二元共聚物用作基底和/或添加剂，所述聚合物混合物可降低补体激活并使调理作用(opsonization)最小化或将其阻止。在某些实施方案中，所述可生物吸收的骨架使得柔性和伸展性适宜于植入进行脉冲运动、收缩和舒张的例如心血管系统中。参考文献参考2003年8月19日授权的美国专利6，607，548 B2 (Inion)，该专利公开了生物相容的且可生物再吸收的组合物，该组合物包含与一种或多种二元共聚物添加剂相混合的基于乳酸或乙醇酸的聚合物或二元共聚物。据称这类植入物是可冷冻弯曲的，而且无裂纹或裂缝。还参考了 EP 0401844，它公开了聚-L-丙交酯与聚D-DL-丙交酯的混合物；以及美国专利6，001，395，它公开了使用片层状颗粒物的药物送递，所述片层状颗粒物为可生物降解的聚(L-丙交酯)或二元共聚物或者它们的混合物，并且至少部分是晶质的。美国专利7，070, 607公开了动脉瘤修复螺圈(coil)，该螺圈含有携带栓塞剂的可生物吸收的聚合物材料，其中凝血活性受所述聚合物组合物的控制
技术实现思路
本文公开的实施方案为制备可生物吸收的医疗设备的方法，所述医疗设备例如由可生物吸收的聚合物组合物制成的支架和合成移植物。所述医疗设备是生物相容的和可生物降解的，并且在植入至患者体内后，不仅可以将药物送递至受损器官，而且可以为其提供机械支持。在一个实施方案中，所述医疗设备可被制成将治疗药剂封装至其结构的壁中的形状，用于治疗诸如动脉粥样硬化、再狭窄等的疾病。在一个实施方案中，随着所述可生物吸收的设备崩解，该设备可对封装于其壁中的药物的或所述聚合物组合物的组成部分进行控释。在该实施方案和其他实施方案中，药物可以共价结合于构成所述医疗设备的聚合物材料或混合于其中。在某些实施方案中，所述医疗设备可以具有用于刺激植入物部位的正常内皮恢复的包被层。在一个实施方案中，提供了一种用于制备具有包被层的聚合物医疗设备的方法。所述方法包括用可生物吸收的聚合物组合物制备聚合物医疗设备，所述聚合物组合物包含可以为可结晶的聚合物的基底聚合物。所述方法包括:制备可结晶的聚合物组合物；形成结构例如医疗设备(如支架)形式的结构；以一层或多层组合物和配体包被所述结构的内腔表面(luminal surface),所述组合物包含聚合物基质,并且包含或不包含一种或多种药物，所述配体用于识别及结合循环系统中的靶细胞。所述方法还包括包被医疗结构的相对面的步骤，对支架来说，就是以包含相同或不同的用于局部递送到周围组织中的药物的组合物包被管腔内表面(abluminal surface)。在一个实施方案中，所述制备方法还包括这样的步骤，即在包被所述聚合物设备之前或之后将该设备设计并切割成特定的结构。在该实施方案中，组成所述包被层的所述药物和组合物可以在设计并切割所述设备结构之前或者在所述设备被包被之后施加。在一个实施方案中，公开了一种心血管用管状可膨胀骨架(如支架)，由可生物吸收的聚合物组合物或混合物制备而成，所述聚合组合物或混合物具有平衡了弹性、刚性和柔性的力学性能组合，使得所述骨架管在与合适的血管内腔插入工具连接的可膨胀送递系统(例如气囊式导管)上面可弯曲并皱缩。展开的骨架可以从窄瘪的送递构造膨胀至内腔直径足以植入到血管壁组织上。所述柔软形式的聚合物骨架还可以提供过度伸展其构形的能力，目的是有利于以最少的血管壁接触插入至血管中。另外，可以操作所述骨架以从圆柱形变成截锥形，使得易于安装、重定位及调整植入物。在一个实施方案中，提供了可膨胀骨架形式的医疗设备，所述骨架提供了可皱缩及可膨胀但无应力银纹(stress crazing)的的结构。在其中所述医疗设备为支架的实施方案中，所述可膨胀的骨架提供了一组联锁的支柱(strut)，用于将所述设备稳定于其展开的、膨胀的或植入的构造。所述骨架聚合物的另一个实施方案在从皱缩状态向膨胀状态膨胀的径向应变过程中，通过分子重定向和结晶提供增强的力学性能。在一个实施方案中，所述医疗设备被作为送递系统中的骨架植入物提供，所述送递系统包含与气囊式可逆膨胀或扩张工具相匹配的导管。在一个实施方案中，可以应用可被加热或冷却的气囊式膨胀设备。在另一个实施方案中，提供的所述医疗设备具有在接触血管壁区域处是“友好的”的聚合物崩解部 分。在某些实施方案中，所述崩解动力学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备可生物吸收的聚合物植入物的方法，包括：(a)混合包含聚L?丙交酯或聚D?丙交酯的基底聚合物的组合物，所述基底聚合物与包含嵌段二元共聚物形式或作为嵌段状无规二元共聚物的聚L(或D)?丙交酯?共?三?亚甲基碳酸酯或聚L(或D)?丙交酯?共?ε?己内酯的修饰性二元共聚物连接，其中所述丙交酯链的长度长到足以使得交联部分结晶以形成聚合物组合物；(b)使所述聚合物组合物固化以形成所需块状物；以及(c)切割所述块状物以形成成形的植入物。

【技术特征摘要】
2006.10.20 US 60/862,4331.一种制备可生物吸收的聚合物植入物的方法，包括: (a)混合包含聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的基底聚合物的组合物，所述基底聚合物与包含嵌段二元共聚物形式或作为嵌段状无规二元共聚物的聚L (或D)-丙交酯-共-三-亚甲基碳酸酯或聚L(或D)-丙交酯-共-ε -己内酯的修饰性二元共聚物连接，其中所述丙交酯链的长度长到足以使得交联部分结晶以形成聚合物组合物； (b)使所述聚合物组合物固化以形成所需块状物；以及 (C)切割所述块状物以形成成形的植入物。2.根据权利要求1的方法，在步骤(a)后还包括挤出所述聚合物组合物的步骤(a')。3.根据权利要求2的方法，在步骤(a')后或与步骤(a')同时还包括步骤:(a)塑造或铸造所述挤出的聚合物组合物以形成模制的聚合物组合物。4.根据权利要求1的方法，其中所述所需的块状物选自:薄片、管、杆和块。5.根据权利要求3的方法，在步骤(b)后还包括步骤:(b)用喷涂组合物喷涂所述固化的块状物。6.根据权利要求5的方法，其中所述步骤(b)的喷涂组合物包含生物药剂或药理药剂。7.根据权利要求5的方法，其中所述喷涂组合物包含不透放射物质或可检测到放射的材料。8.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中所述混合还需要将药理药剂和/或生物药剂和/或不透放射物质 或可检测到放射的材料掺合至所述聚合物组合物中。9.权利要求6的方法，其中所述药理药剂包括以下的至少一种:环孢素A、霉酚酸、霉酹酸酯酸(mycophenolate mofetil acid)、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、biolimus A9、CC1-779.RAD 001、AP23573、咪唑硫嘌呤(azathioprene)、FK506、曲尼司特、地塞米松、皮质类固醇、依维莫司、卩比美莫司、视黄酸、维生素E、罗格列酮(rosglitazone)、辛伐他汀、氟伐他汀、雌激素、17 β-雌二醇、氢化可的松、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿达木单抗、舒林酸、去氢表雄酮、睾酮、葛根素、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子、纤连蛋白、丁酸、丁酸衍生物、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇衍生物、LBM_642、4，2_( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus)和普罗布考。10.权利要求6的方法，其中所述生物药剂包括以下的至少一种:抗生素/抗微生物齐U、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗氧剂、内皮细胞生长因子、平滑肌细胞生长和/或迁移抑制药、凝血酶抑制药、免疫抑制剂、抗血小板聚集剂、胶原合成抑制药、治疗性抗体、一氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗性基因转移构建体、肽、蛋白质、细胞外基质组分、血管舒张剂、溶血栓药、抗代谢药、生长因子激动药、抗有丝分裂剂、类固醇、类固醇类抗炎剂、趋化因子、增殖物激活受体Y激动药、增殖物激活受体α激动药、增殖物激活受体β激动药、增殖物激活受体α/β激动药、增殖物激活受体δ激动药、NFk β、增殖物激活受体α-Υ激动药、非类固醇类抗炎剂、抗血管紧张素转换酶(ACE)抑制药、自由基清除剂、CX3CR1受体的抑制药及抗癌症化学治疗剂。11.根据权利要求3的方法，在步骤(b)后还包括步骤:(b)将所述固化的块状物浸在含有药理药剂和/或生物药剂的组合物中。12.—种制作医疗设备的方法，包括:(a)制备可生物降解的聚合物结构； (b)以包括药理药剂或生物药剂的聚合物包被物包被步骤(a)的所述可生物降解的聚合物结构； (C)在步骤(b)之后将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·卡特恩，
申请(专利权)人：奥巴斯尼茨医学公司，
类型：发明
国别省市：