本发明专利技术涉及一种新的塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β-环糊精的组合物，以及该组合物的制备方法和它们在药物制剂中的应用。本发明专利技术通过制备塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β-环糊精的组合物，提高其水溶解度和稳定性，且没有溶血不良反应，使这种组合物可以作为一种起始原料或一种成分用于制备治疗肿瘤或类风湿性关节炎的肠道给药制剂或非肠道给药制剂，其固体制剂生物利用度高，冻干粉针剂pH值符合要求且没有溶血不良反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的塞来昔布组合物，以及该组合物的制备工艺及其医药用途。
技术介绍
关节炎是一种致残性疾病，其临床特征为疼痛、关节变形及活动受限。骨性关节炎为限行性关节疾病，由于进行性关节破坏而导致严重残疾；类风湿性关节炎是由自身免疫紊乱导致的多系统受累的慢性炎症性疾病。非甾体抗炎药被广泛用于骨性关节炎和类风湿性关节炎的疼痛和炎症的治疗。是通过抑制环氧化酶(C OX)的活性而抑制前列腺素和血栓素的形成。COX有两个同功酶:要素酶cox-ι和诱导酶C0X-2。cox-ι酶促的产物参与诸如保护胃肠粘膜、血小板功能、调节肾血流和电解质平衡等生理功能。相反，C0X-2促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。传统的非留体抗炎药对两个同功酶都有不同程度的抑制，在治疗浓度时，它们通过抑制C0X-2而产生止痛和抗炎作用。塞来昔布是一种新一代的非留体抗炎药，具有独特的作用机制即特异性地抑制C0X-2。炎症刺激可诱导C0X-2生成，因而导致炎性PG类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制C0X-2阻止PG类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的C0X-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由C0X-1激活的PG类物质的合成，因此不干扰组织中与C0X-1相关的正常生理过程，尤其是胃、肠、血小板和肾等组织中。但是塞来昔布是一种低溶解、高渗透类型药物，其在水中的溶解度仅为2 μ g/ml。口服单剂量塞来昔布(200mg)后约3小时达最高血药浓度，其最高血药浓度仅为705ng/ml。塞来昔布与高脂食物同服，会延迟I至2小时达最高血药浓度，同时总体吸收会增加10%到20%。由此看来，在有效的药物赋形剂参与下，提高塞来昔布的溶解度，进而开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方已成为当务之急。专利CN99802185.7报道将塞来昔布原料药粉碎到D9(l200ym以下，优选I 10 μ m,最优选5 7 μ m，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗浓度。提示塞来昔布与其他原料药一样，颗粒度越小，吸收浓度越高。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时易粘附在壁上或粘结成团，难以微粉。原研辉瑞公司也仅粉碎到D9tl 24μπι，且原研剂型为胶囊剂，是因为当塞来昔布的，制备片剂时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分享，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。为了提高塞来昔布的吸收，专利W00178724将塞来昔布溶入液体聚乙二醇组成药物组合物，该药物组合物的剂型为软胶囊。随后发现塞来昔布在该体系中并不稳定，又加入了能清除自由基的抗氧化剂(CN1292746C)。软胶囊剂型存在两个问题:1、内容物为液体，原料药溶于液体中，易分解增加降解产物的产生，不稳定。2、对溶液总量有限制，如超过1.0ml，吞服有困难。因此，软胶囊对原料药的溶解度有要求，塞来昔布是低溶解度物质，此种剂型限制了其制成大剂量药丸。专利CN102000018B提到将塞来昔布分散于固体聚乙二醇，然后经过粉碎制备胶囊和片剂，塞来昔布是一种弱酸性药物，若制备固体分散物应加入适量碱化剂可显著改善该类药物的体外释放特点，并呈现明显的非PH依赖性。用聚乙二醇制备塞来昔布分散体是，需要将塞来昔布熔融至聚乙二醇中，温度达到80度左右，高温会使塞来昔布降解杂质增加，且固体分散需要优良的冷却系统，这又给工业大量制造带来了困难。Swati Rawat 等人 在 “Solubility enhancement of celecoxib usingb-cyclodextrin inclusion complexes，， [European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 57，(2004)，263 - 267一文中将塞来昔布和β -环糊精以1:1包合形成包合组合物，提高了塞来昔布的溶解度，但其未研究pH值对塞来昔布溶解度的影响，且β -环糊精包合物只能制备固体制剂，如片剂、胶囊剂等，不能制备注射制剂等静脉给药的塞来昔布制剂。塞来昔布是难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，溶解度随pH的增大而增大，pH达到12以上才能达到临床需求，但此时容易出现解离，表现出较强的pH依赖性。静脉注射剂对PH的一般要求为3 10，所以能够制备适合于静脉注射的塞来昔布制剂是很难的。塞来昔布还能用于治疗肿瘤疼痛、结肠炎和肺癌等多种实体瘤，且类风湿性关节炎患者和癌症患者急需一种能够用于注射给药的塞来昔布制剂，但塞来昔布几乎不溶于水，其水不溶性限制了其液体制剂如注射液的开发，上述固体分散物、β -环糊精包合物、微粉化技术均不能解决塞来昔布注射给药剂型，且在固体制剂制备方面也有各自的缺点。
技术实现思路
本专利技术人出人意料地发现，采用葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精在pH值中性至碱性条件下与塞来 昔布形成的组合物能够大大提高塞来昔布的溶解度，提高生物利用度，同时用该组合物制备成冻干粉针剂时没有溶血不良反应。本专利技术人通过不同的pH值研究发现，当使用pH9.0的磷酸缓冲液做为制备组合物的溶剂时，是适合静脉注射给药PH值体系中塞来昔布溶解度最大的溶剂体系。本专利技术现提供一种药物组合物，该组合物包括一个或多个可吸收的剂量单位，每个剂量单位包含约IOmg至IOOOmg的塞来昔布与葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精的组合物。该组合物可用于压制片剂、制备胶囊剂，本专利技术采用PH值9.0磷酸盐缓冲溶液作为包合剂的溶解介质，在增加塞来昔布溶解度的同时，保证了静脉注射的PH要求，故可用于制备塞来昔布组合物粉针剂。本专利技术的目的在于通过制备塞来昔布与葡糖基-β -环糊精或磺丁基-β -环糊精的组合物，提高塞来昔布的水溶性，使其能够被开发成静脉注射制剂，从而适应临床上的不同需要。同时也可改善塞来昔布固体制剂的体内吸收，提高其生物利用度。葡糖基-环糊精(G-CYD)包括:葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精和二葡糖基-β-环糊精。匍糖基-环糊精在水中的溶解度比其相应的母体大得多，特别是匍糖基环糊精比环糊精的水溶性更显著地提高。高溶解度的葡糖基环糊精和二葡糖基-β-环糊精包合物可能利用其包合物作注射剂，而高浓度的环糊精发现可引起人体红细胞的溶血，二葡糖基-β -环糊精和葡糖基-α -环糊精的溶血作用低于他们的母体。磺丁基-β-环糊精(SBE-β-⑶s)是由I，4-丁烷磺内酯与β -环糊精葡萄糖单元的2，3，6位碳上羟基发生取代反应所得，水溶性高，能很好的与药物分子包合形成非共价组合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、挥发性。其取代度最大可为21，本专利技术中所选用的取代度为4 7。葡糖基-环糊精或磺丁基-环糊精与难溶性药物可形成包合物的水溶液或呈固态，可经溶解度法、紫外-可见分光光度法和差示扫描热量法(DSC)等分析鉴定其包合是否成功。塞来昔布为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子量为381.37。由于塞来昔布分子中没有体积太大的基团，分子量也不是很大，可以与分子空腔较大的磺丁基-β -环糊精、葡糖基-α 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种塞来昔布组合物，其特征在于：含有活性成分塞来昔布和葡糖基?环糊精包合剂或磺丁基?β?环糊精包合剂，塞来昔布和葡糖基?环糊精包合剂的摩尔比为1：1～10，其中葡糖基?环糊精包合剂选自葡糖基?α?环糊精、葡糖基?β?环糊精或二葡糖基?β?环糊精。
【技术特征摘要】
1.一种塞来昔布组合物，其特征在于:含有活性成分塞来昔布和葡糖基-环糊精包合剂或磺丁基-β-环糊精包合剂，塞来昔布和葡糖基-环糊精包合剂的摩尔比为1:1 10，其中葡糖基-环糊精包合剂选自葡糖基-α -环糊精、葡糖基-β -环糊精或二葡糖基-β-环糊精。2.一种制备权利要求1所述的塞来昔布组合物的方法，其特征为饱和水溶液法:将葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精制成饱和ΡΗ9.0的磷酸缓冲溶液，按照塞来昔布与葡糖基-环糊精的摩尔比1:1 10的用量，将塞来昔布用乙醇溶解后加入到上述饱和溶液中，然后恒温搅拌4h，反应液静置沉淀、抽滤，沉淀物以适量乙醇洗涤，真空干燥，即得。3.一种制备权利要求1所述的塞来昔布组合物的方法，其特征为溶液-搅拌法:将葡糖基-环糊精或磺丁基-β -环糊精制成非饱和ΡΗ9.0的磷酸缓冲溶液，按照塞来昔布与葡糖基-环糊精的摩尔比...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄华，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：黄华，
类型：发明
国别省市：
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