式I化合物，在治疗表皮生长因子受体（EGFR）依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的试剂有获得性抗性的疾病中的应用，所述化合物用于制造治疗所述疾病的药物组合物的应用，用于所述应用的所述化合物与EGFR调节剂的组合，用所述化合物治疗所述疾病的方法，和用于治疗所述疾病的药物制剂，所述药物制剂包含所述化合物，单用或与特别是与EGFR调节剂联用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特定2-甲酰胺环氨基尿素衍生物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)(包括 EGFRl，还称为 HERl 或 Erb-Bl ;EGFR2，还称为 HER2 或 Erb_B2 ;EGFR3，还称为 HER3 或Erb-B3 ;*EGFR4)依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的药剂有获得性耐受性的疾病中的新应用，所述化合物用于制造治疗所述疾病的药物组合物的应用，用于所述应用的所述化合物与EGFR调节剂的组合，用所述化合物治疗所述疾病的方法，用于治疗所述疾病的药物制剂，所述药物制剂包含所述化合物，单用或与特别是EGFR调节剂联用。
技术介绍
EGFR酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(Iressa )或厄罗替尼(Tarceva )的临床响应相关(Paez 等，2004, EGFR mutations inlung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy (〈〈月市癌中的EGFR突变:与临床响应吉非替尼治疗的关联性》)，Science，卷304，1497-1500)。表皮生长因子受体家族由4个亚类构成，包括ERbB受体家族成员，包含EGFRl (还称为HERl或Erb-Bl) ；EGFR2 (还称为 HER2 或 Erb_B2);和 EGFR3 (还称为 HER3 或 Erb_B3)及 EGFR4，其为跨膜蛋白。对EGFR调节剂的获得性耐受性在初始临床响应治疗但随后发展出进展性肿瘤的患者中出现。对EGFR激酶抑制剂的难治反应由二级耐受性突变T790M例示(Kobayashi等；2005;EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib(《EGFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐受性》)，N.Engl J Med, Vol352，786-792)，其与慢性髓细胞性白血病(CML) (Gorre 等；2002; Bcr-Abl point mutants isolated frompatients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia remain sensitive toinhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein90(《甲横酸伊马替尼耐受性慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变保持对Bcr-Abl伴侣热激蛋白90抑制剂的敏感性》)，Blood,卷 100, 3041-3044)或 GIST 患者(Antonescu 等;2005; Acquired resistanceto Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary genemutation (《胃肠道间质瘤中对伊马替尼的获得性耐受性通过二级基因突变发生》)，ClinCancer Res，Volll，4182-4190)中就格列卫/基利克或达沙替尼观察到的耐受性突变相当。文献中有关于活化EGFR下游的PI3K通路激活的证据。因此，小鼠胚胎成纤维细胞中PI3K催化亚基(pllO)的基因消融使得细胞耐受活化EGFR形式的转化(Zhao等；2006;The pllOalpha isoform of PI3K is essential for proper growth factorsignaling and oncogenic transformation (《PI3K 的 pllOa 同种型对于合适生长因子信号转导和致癌性转化必要》)，PNAS，卷103，16296-16300)，4个EGFR家族成员和HERl伙伴(EGFRl)之一通常在EGFR抑制剂敏感性肿瘤中过量表达，且与组成型PI3K募集和激活相关(Engelman 等；2005;ErbB_3mediates phosphoinositide3_kinase activityin gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines (〈〈ErbB-3 调节吉非替尼敏感性非小细胞肺癌细胞系中的磷脂酰肌醇3-激酶活性》)，PNAS卷102，3788-3793;Sergina 等;2007;Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitortherapy by the kinase-1nactive HER3 (《通过激酶失活HER3逃逸HER-家族酪氨酸激酶抑制剂治疗》)；Nature;卷445，437-41 )。肿瘤活检和携带EGFR扩增及EGFR抑制剂耐受性的肿瘤细胞系的遗传和生化鉴定揭示了 PI3K通路的组成型激活状态(Engelman等;2006;Allelic dilution obscures detection of a biologically significantresistance mutation in EGFR amplified lung cancer (《等位稀释阻碍 EGFR 扩增肺癌中生物显著耐受性突变的检测》)，The Journal of Clinical Investigation,卷116,2695-2706)。令人惊讶地发现W02010/029082所述的特定2_甲酰胺环氨基尿素衍生物引起扩增的EGFR和/或突变EGFRl作为单一药剂和与EGFR激酶调节剂联合对乳腺和胃癌细胞系的强抗增殖活性及体内抗肿瘤反应。因此，所述化合物用于治疗EGFR依赖性疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物(本文称为“化合物I ”)，权利要求1.式I化合物，2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物是(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1- ({4-甲基-5--噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)。3.如权利要求1或2中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病对EGFR调节剂治疗有耐受性。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述对EGFR调节剂治疗的耐受性在所述EGFR调节剂治疗期间获得。5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述耐受性缘于蛋白中的一个或多个突变。6.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和TDMl。7.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用与EGFR调节剂一起施用。8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述EGFR调节剂选自吉非替尼、厄罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗EGFR单克隆抗体806、抗EGFR单 克隆抗体-Y90/Re_188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎芦木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、Zei本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·布拉赫曼，C·弗里特什，SM·玛拉，C·R·施奈尔，C·加西亚爱切维拉，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：
国别省市：
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