抗EPHRINB2抗体及其使用方法技术

本发明专利技术涉及抗EPHRINB2抗体及其使用方法。本发明专利技术提供了抗EphrinB2抗体、包含这些抗体的组合物及使用这些抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及分子生物学领域。更具体的说，本专利技术关注抗EphrinB2抗体及其用途。
技术介绍
维管联结(vascular supply)的发育是许多生理性和病理性过程的基本要求。活跃生长中的组织诸如胚胎和肿瘤要求充足的血液供应。它们通过生成促血管发生因子来满足这一需要，所述促血管发生因子经由称为血管发生(angiogenesis)的过程促进新血管形成。血管的管形成是复杂但有序的生物学事件，涉及所有或许多以下步骤:a)自已有的内皮细胞(EC)增殖出EC或自祖细胞分化出EC ;b)EC迁移并接合以形成索样结构；c)血管索然后发生管发生(tubulogenesis)以形成具有中央内腔的血管；d)已有的索或血管伸出芽以形成次生血管；e)初级血管丛发生进一步重塑(remodeling)和整形(reshaping);及f)内皮周细胞(per1-endothelial cell)被募集来包围内皮管，为血管提供维持和调控功能,此类细胞包括用于小毛细血管的周细胞(pericyte)、用于大血管的平滑肌细胞、和心脏中的心肌细胞。Hanahan, Science277:48-50 (1997) ; Hogan&Kolodzie j, Nat.Rev.Genet.3:513-23(2002);Lubarsky&Krasnow, Cel1112:19-28(2003)。现在完全确立了血管发生涉及多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管疾病诸如增殖性视网膜病例如糖尿病性视网膜病、年龄相关黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿性关节炎、和银屑病。Folkman等，J.Biol.Chem.267:10931-34 (1992);Klagsbrun 等,Annu.Rev.Physiol.53:217-39(1991);Garner A., “Vasculardiseases，，，于 Pathobiology of Ocular Disease.A Dynamic Approach, Garner A 和Klintworth GK 编，第 2 版，Marcel Dekker, NY, 1994，ppl625_1710。在肿瘤生长的情况中，血管发生(angiogenesis)对于自增生至瘤形成的转换,及为肿瘤的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman等，Nature339:58(1989)。新血管形成(neovascularization)让肿瘤细胞获得了与正常细胞相比的生长优势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞，由于与可利用毛细管床的距离，该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸，而且它能在较长的一段时间里保持“休眠”状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管发生表型以启动 内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新形成的血管不仅让原发性肿瘤继续生长，而且让转移性肿瘤细胞传播并再建群(recolonization)。因而，在肿瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其它肿瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner 等,N.Engl.J.Med.324:1-6 (1991) ; Horak等,Lancet340:1120-24 (1992) ; Macchiarini 等，Lancet340:145-46 (1992)。尚未完全了 解控制血管发生转换的精确机制，但是认为肿瘤块的新血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡。Folkman, Nat.Med.1 (1):27-31 (1995)。血管发育过程受到严密调节。迄今为止，多种分子，多为由周围细胞生成的分泌性因子，已显示出调节EC分化、增殖、迁移和接合成索样结构。例如，血管内皮生长因子(VEGF)已鉴定为涉及刺激血管发生和诱导血管通透性的关键因子。Ferrara等，Endocr.Rev.18:4-25(1997)。甚至单个VEGF等位基因的遗失导致胚胎致死的发现指向此因子在血管系统的发育和分化中所发挥的不可代替的作用。此外，VEGF已显示为与肿瘤和眼内病症有关的新血管形成的关键介导物。Ferrara等，Endocr.Rev.见上文。VEGF mRNA在多数所检查的人肿瘤中过表达。Berkman 等,J.Clin.1nvest.91:153-59 (1993) ; Brown 等,HumanPathol.26:86-91(1995);Brown 等，Cancer Res.53:4727-35(1993);Mattern 等，Brit.J.Cancer73:931-34(1996);Dvorak 等，Am.J.Pathol.146:1029-39(1995)。同样，眼部液体中VEGF的浓度水平与糖尿病性和其它缺血相关性视网膜病患者中的活跃的血管增殖的存在高度相关。Aiello等，N.Engl.J.Med.331:1480-87 (1994)。此夕卜，研究证明了 VEGF在AMD患者脉络膜新血管膜中的定位。Lopez等，Invest.0phthalmol.Vis.Sc1.37:855-68(1996)。抗VEGF中和性抗体在裸鼠中遏制多种人肿瘤细胞系的生长(Kim等，Nature362:841-44 (1993) ; Warren 等，J.Clin.1nvest.95:1789-97 (1995) ; Borgstroni等，Cancer Res.56:4032-39(1996);Melnyk 等，Cancer Res.56:921-24(1996))，而且在缺血性视网膜病症模型中还抑制眼内血管发生(Adamis等，Arch.0phthalmol.114:66-71(1996))。因此，抗VEGF单克隆抗体或其它VEGF作用抑制剂是有希望用于治疗肿瘤和多种眼内新血管病症的候选物。此类抗体记载于例如1998年I月14日公开的 EP817, 648 和 1998 年 10 月 15 日公开的 W098/45331 和 W098/45332。一种抗 VEGF抗体，贝伐单抗(bevacizumab)，已获FDA批准与化疗方案联合用于治疗转移性结肠直肠癌(CRC)。而且，贝伐单抗正在许多进行中的治疗各种癌症适应证的临床试验中接受研究。EphrinB2 配体(“Ephrin_B2” 或 “EphrinB2”)是 ephrin 配体家族的一个成员，该家族构成人类基因组中大型的酪氨酸激酶受体家族(综述见Dodelet, Oncogene，19:5614-5619，2000)。人^hrin配体酪氨酸激酶根据序列同一‘注分成A类和B类，其具有称为Ephs或eph受体的相应A型和B型受体。信号传导可以以正向方式发生，其中受体酪氨酸激酶受到配体的活化，或者以反向方式发生，其中跨膜ephrinB配体受到与受体相互作用的活化。印h受体配体相互作用已经与广泛的生物学功能联系起来，包括轴突导向、组织边界形成、维管发生(vasculogenesis)、和细胞运动(Kullander等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，3:475-486，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的抗EphrinB2抗体，其包含：(a)至少一个、两个、三个、四个或五个选自下组的高变区(HVR)序列：(i)HVR?L1，其包含序列A1?A11，其中A1?A11为RASQDVSTAVA(SEQ?ID?NO:6)，(ii)HVR?L2，其包含序列B1?B7，其中B1?B7为SASFLYS(SEQ?ID?NO:8)，(iii)HVR?L3，其包含序列C1?C9，其中C1?C9为EQTDSTPPT(SEQ?ID?NO:12)，(iv)HVR?H1，其包含序列D1?D10，其中D1?D10为GFTVSSGWIH?(SEQ?ID?NO:2)，(v)HVR?H2，其包含序列E1?E18，其中E1?E18为AVIFHNKGGTDYADSVKG(SEQ?ID?NO:4)，和(vi)HVR?H3，其包含序列F1?F14，其中F1?F14为ARTSAWAQLGAMDY(SEQ?ID?NO:5)；及(b)至少一个变异的HVR，其中所述变异的HVR序列包含SEQ?ID?NO:1?12所示序列的至少一个残基的修饰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：严民宏，吴雁，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：