二氢噁唑-2-胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；R4是氢或低级烷基；(A)是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；X是键或-CH(CF3)-；Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；或者涉及它们药学上合适的酸加成盐。现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氢噁唑-2-胺衍生物本专利技术涉及式I的化合物，权利要求1.式I的化合物，2.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式Ia的化合物，3.根据权利要求1或2中任一项所述的式Ia的化合物，其中Ar是选自苯基或萘基中的芳基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的式Ia的化合物，其中所述化合物是 (S) -4- (4-(萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (8-氯萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 (S) -4- {2- -乙基} -4，5- 二氢-噁唑-2-基胺 (S) -4- {2- -乙基} -4，5- 二氢-噁唑-2-基胺 (S) -4- {2- -乙基} _4，5- 二氢-噁唑-2-基胺 (S) -4- {2- -乙基} -4，5- 二氢-噁唑-2-基胺 (S)-4-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)苯乙基)_4，5-二氢噁唑-2-胺 (S) -4- -4，5- 二氢-噁唑-2-基胺 (S)-4-(4-(对-甲苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，或 (S) -4- (4- (3,4- 二氯苯基氨基)苯乙基)_4，5- 二氢噁唑-2-胺。5.根据权利要求1或2中任一项所述的式Ia的化合物，其中Ar是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基中的杂芳基。6.根据权利要求1、2和5中任一项所述的式Ia的化合物，其中所述化合物是 (S) -4- (4-(喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-氟吡啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺(S) -4-(4-(6-甲基喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺{4--苯基} -(5-三氟甲基-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_氯-吡唆~2~基)-胺 6- {4- -苯基氨基}-烟腈(S)-4-(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺{4--苯基}-(5_氯-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_氟-嘧啶-2-基)_胺{4--苯基}-(3_氟-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(4_氟-吡唆~2~基)-胺 {4- -苯基} - (4-三氟甲基-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(6_甲基-嘧唆~4~基)-胺 {4--苯基}-(6_甲基-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(6_三氟甲基-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(6_氯-吡嗪~2~基)-胺 {4--苯基}-(6_氯-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_甲基-吡唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_甲氧基-吡唆~2~基)-胺 6- {4- -苯基氨基}-吡嗪_2_甲腈 {4--苯基}-(6_氯-嘧唆~4~基)-胺 {4--苯基}-出_甲氧基-嘧唆~4~基)-胺 {4--苯基}-(2_甲基-嘧啶-4-基)_胺 (S)-4- (4-(嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 {4- -苯基} - (4-甲氧基-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_乙基-嘧唆~2~基)-胺 {4- -苯基} - (5-甲氧基-嘧唆~2~基)-胺 5- {4- -苯基氨基}-吡嗪_2_甲腈 {4- -苯基} - (4-三氟甲基-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(3_氯-吡嗪-2-基)-胺{4- -苯基} - (6-氯_4_三氟甲基-吡啶-2-基)_胺 {4--苯基}-(6_甲基-吡嗪~2~基)-胺 {4- -苯基} - (6-氯-2-甲氧基-嘧唆~4~基)-胺 {4- -苯基} - (4-甲硫基-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_甲基-嘧唆~2~基)-胺 1-(2-{4--苯基氨基}-嘧啶-5-基)_乙酮 {4--苯基}-(4_甲基-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_丙基-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(2_氯-嘧唆_5_基)-胺 {4--苯基}-(5_溴-嘧唆~2~基)-胺 {4- -苯基} - (5-氯-嘧唆~2~基)-胺 {4--苯基}-(5_环丙基-嘧唆~2~基)-胺 {4- -苯基} - (5-乙氧基-嘧唆~2~基)-胺 (S)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-(戊-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑_2_胺2-{4- -苯基氨基}-嘧啶-5-甲腈 (S) -4- (4- (5-环丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-异丙基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氢噁唑-2-胺 {4- -2-甲基-苯基} - (5-氯-嘧唆~2~基)-胺，或 (S)-4-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)_4，5-二氢噁唑-2-胺。7.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式Ib的化合物，8.根据权利要求1或7中任一项所述的式Ib的化合物，其中Ar是选自苯基或萘基中的芳基。9.根据权利要求1、7或8中任一项所述的式Ib的化合物，其中所述化合物是 (4S) -4- (4-(1- (4-氣苯基)-2,2,2- 二氟乙基氨基)苯乙基)~4, 5- 二氧卩惡唑~2~胺(差向异构体的1:1混合物) (+) - (S) -4- (4- ((S) -1- (4-氣苯基)-2, 2, 2_ 二氣乙基氨基)苯乙基)-4, 5- 二氧嚼唑-2-胺 (-)-(S) -4- (4- ((R) -1- (4-氣苯基)-2,2, 2_ 二氣乙基氨基)苯乙基)-4, 5- 二氧嚼唑-2-胺 (4S) _4_ (4_ (2, 2, 2_ 二氣-1-(3_氣苯基)乙基氨基)苯乙基)-4, 5-二氧卩惡唑-2-胺，或 (4S)_4_ (4_ (2, 2, 2_ 二氣-1-(4_ ( 二氣甲基)苯基)乙基氨基)苯乙基)-4, 5-二氢Λ惡唑-2-胺。10.根据权利要求1或7中任一项所述的式Ib的化合物，其中Ar是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基中的杂芳基。11.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中12.根据权利要求1或11中任一项所述的式I的化合物，所述化合物是 {5- -吡啶-2-基} - (5-氯-嘧唆~2~基)-胺。13.一种用于制造如权利要求1-12中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 将下式的化合物14.通过根据权利要求13所述的方法制备的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物。15.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药。16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯·内特科文，罗杰·诺克罗斯，亚历山大·波拉拉，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：