活性药物化合物用于治疗中枢神经系统病症的用途技术方案

本发明专利技术涉及选择性的GABA?A?α5负性变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统(CNS)病症和/或延缓其进展的药物用途，所述中枢神经系统(CNS)病症与脑中的过度GABA能抑制有关。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活性药物化合物用于治疗中枢神经系统病症的用途本专利技术涉及选择性的GABA A α 5负性变构调节剂的药物用途，该调节剂用于治疗、预防与皮质及海马中过度GABA能抑制有关的中枢神经系统(CNS)病症和/或延缓其进展。更具体而言，本专利技术涉及选择性的GABA A α 5负性变构调节剂的药物用途，该调节剂用于治疗、预防由导致皮质及海马中过度GABA能抑制的神经发育缺陷引起的CNS病症和/或延缓其进展，或用于卒中后恢复，其中所述CNS病症选自唐氏综合征认知缺陷、孤独症认知缺陷、I型神经纤维瘤病认知缺陷。具体而言，本专利技术涉及选择性的GABA A α 5负性变构调节剂用于治疗、预防CNS病症和/或延缓其进展的用途，其中所述选择性的GABA A α 5负性变构调节剂选自式(I)化合物和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐权利要求1.GABA A α 5负性变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统(CNS)病症和/或延缓中枢神经系统(CNS)病症的进展的用途，所述中枢神经系统(CNS)病症是由导致皮质及海马中过度GABA能抑制的神经发育缺陷引起。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述CNS病症选自唐氏综合征认知缺陷、孤独症认知缺陷或I型神经纤维瘤病认知缺陷。3.根据权利要求1或2中的任一项所述的用途，其中所述CNS病症是唐氏综合征认知缺陷。4.根据权利要求1或2中的任一项所述的用途，其中所述CNS病症是孤独症认知缺陷。5.根据权利要求1或2中的任一项所述的用途，其中所述CNS病症是I型神经纤维瘤病认知缺陷。6.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中与对人GABAA α 1β2/3γ2,α2β3γ2和α3β3γ2受体亚型的结合亲合力相比，所述GABA A α 5负性变构调节剂与人GABA A α 5 β 3 Y 2受体亚型结合的结合选择性是10倍以上。7.根据权利要求1-6中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂如下表现出功能选择性A α 5 β 3 Y 2受体亚型的逆激动剂，使GABA的效应降低30%以上，且另外对人GABA A α 1β2/3γ2, α2β3γ2和α3β3γ2受体亚型的GABA效应的影响小于15%。8.根据权利要求1-7中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐， R1是氢*、齒素、烧基、齒代烧基或氰 基； R2是氢*、齒素、烧基、齒代烧基或氰 基； R3是氢、烷基或杂环烷基烷基，其中杂环烷基烷基任选地被一个或多个羟基、氧代、烷基、烧氧基、齒代烧基、轻烧基、齒素或氛基取代； R4是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被1、2或3个卤素取代； R5是氢*、烧基、齒代烧基或轻烧基；R6 是-C (O) -NR7R8 R7是氢； R8是烷基； 或者R7和R8与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个轻基、氧代、烧基、烧氧基、齒代烧基、轻烧基、齒素或氛基取代。9.根据权利要求1-8中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如在权利要求8中所定义。10.根据权利要求1-9中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素、卤代烷基或氰基；R2是卤素或卤代烷基；R3是氢、烷基或被I个氧代取代的杂环烷基烷基。11.根据权利要求1-10中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自: 3-氟-10-氟甲基-9Η-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂章； 3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂1卓； 3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂罩； 10-二氟甲基-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂罩； 3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂卓； 10-氯-9H-咪唑并 三唑并苯并二氮杂!罩； 3，10-二氯-9!1-咪唑并 三唑并苯并二氮杂.罩； 10-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂罩； 10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂 卓； 3-溴-10-氯-6-甲基-9Η-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂 10-溴-3-氟-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮^ 罩 3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并 三唑并 苯并二氮杂罩； 或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1-8中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6如在权利要求8中所定义。13.根据权利要求1-8或12中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被I个卤素取代；R5是烷基；R6是C(O)-NR7R8 ；R7是氢，且R8是烷基；或R7和R8与它们连接的氮一起，形成任选地被I个或2个氧代取代的杂环烷基，或形成杂芳基。14.根据权利要求1-8、12或13中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂选自:N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺； (5,6-二氢-8H-三唑并吡嗪_7_基)--甲酮； -(2-氧杂-6-氮杂-螺庚-6-基)-甲酮； (1,1- 二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-{6- -吡啶-3-基}_甲酮； {6- -吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮； -吗啉-4-基-甲酮； 6--异丙基-烟酰胺；(1,1- 二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-{6--吡啶-3-基}-甲酮； {6--吡啶-3-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮； 或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1_8、12或13中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂是(I，1- 二氧代- 1，6-硫代吗啉-4-基)-{6--吡啶-3-基}-甲酮或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求1-15中的任一项所述的用途，其中所述GABAA α 5负性变构调节剂单独地使用，或者与第二种活性药物化合物联合地顺序或同时使用。17.一种用于受试者中治疗、预防唐氏综合征认知缺陷和/或延缓唐氏综合征认知缺陷的进展的方法，所述受试者需要这种治疗，所述方法包括:给所述受试者施用治疗有效量的药学上可接受形式的根据权利要求1-15中任一项所述的GABA A α 5负性变构调节剂。18.一种用于治疗、预防唐氏综合征认知缺陷和/或延缓唐氏综合征认知缺陷的进展的药物组合物，其包含药学上可接受形式的根据权利要求1-15中任一项所述的GABA A α5负性变构调节剂。19.根据权利要求1-15中任一项所述的GABAA α 5负性变构调节剂，其用于治疗、预防唐氏综合征认知缺陷和/或延缓唐氏综合征认知缺陷的进展。20.根据权利要求1-15中任一项所述的G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁道夫·加塞尔，玛丽亚克莱门西亚·埃纳德斯，安德鲁·托马斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：