4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地说，本发明专利技术涉及式I化合物或其异构体以及在药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如说明书和权利要求书中所述。该化合物是有效的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一类新的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、其药物组合物以及用途，该化合物具有多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制活性。
技术介绍
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(也被称作聚ADP-核糖合酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常称作PARP)家族现在包含约18种蛋白质，虽然这些蛋白质在催化结构域上有一定的同源性，但其细胞功能是不同的(Ame等，Bioessays.J.，342，249-268(1999))。目前，只发现PARP-1和PARP-2是通过发生DNA链断裂而催化其活性的酶。PARP-1是广泛存在于哺乳动物中的酶，是一种具有113-kDa的多结构与蛋白质，PARP可以识别DNA的单链或双链缺口并与其快速结合，从而参与DNA损伤的信号传导。(D’Amours等，1999，Biochem.J.342：249-268)目前，可以得出的结论是，PARP可以协调DNA修复和细胞凋亡，维持DNA的完整和稳定，PARP参与DNA有关的基因扩增、细胞分裂和分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复等功能，并且影响端粒长度和染色体稳定性(d’AddadiFagagna等，1999，NatureGen.，23(1)：76-80)。也有报道发现肿瘤细胞内PARP含量和活性均高于正常细胞。(shiobaraM等，JGastroenteroHepatol，2001，16：338-344)也有报道称PARP抑制剂具有抗血管生成的作用(Rajesh等，Biochem.Biophys.Res.Comm.350：1056-1062)。在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤、脓毒性休克、神经毒性、失血性休克、黄斑变性(AMD)、色素性视网膜中视觉相关的氧化性损伤和器官移植排斥的发病过程中，PARP-1也起到了作用(Cantoni等，Biochim.Biophys.Acta，1989，1014：1-7；Liaudet等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，2000，97(3)：10203-10208)。已经证明PARP抑制剂可以治疗或减轻PARP发挥作用而导致的急性疾病，例如胰腺炎及相关的肝和肺损伤(Mota等，Br.J.Pharmacol.，2007，151(7)：998-1005)。多个小分子PARP抑制剂已经用于阐明聚ADP-核糖基化作用在DNA修复中的功能作用，在经过烷化剂处理的细胞中，对PARP进行抑制引起DNA链断裂和细胞死亡显著增加(Durcacz等，Nature.，283：593-596(1980)；Berger，N.A.，RadiationResearch，101，4-14(1985))。总之，PARP抑制剂已经证明在很多疾病模型中有效，这些疾病包括过敏性脑炎、关节炎、癌症(包括乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤等)、多发性硬化症、器官移植、帕金森病、中枢神经系统炎症、肺间质纤维化、(眼睛、肠、肾和骨骼肌等)缺血再灌注、病毒感染、感染性休克、中风及其它神经创伤和眼色素层炎。特别是在肿瘤模型中，PARP抑制剂均已被证明能够增加癌症细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、减少肿瘤转移、增强放疗和化疗作用，进而在临床中延长癌症病人存活时间。因此，研制PARP抑制剂有着现实的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找具有有效的PARP抑制作用的新化合物。本专利技术人令人意外的发现，具有式I结构的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物具有有效的PARP抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了式I所示的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中，R1选自取代或未取代的C1-7烃基，取代或未取代的C3-7环烃基；R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基，取代或未取代的C3-7环烃基；R6为-C(O)R7，R7选自取代或未取代的C1-7烃基、取代或未取代的C5-20芳基或杂芳基，取代或未取代的C3-7环烃基，根据本专利技术第一方面所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中所述的C1-7烃基可以是C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基；所述的C3-7环烃基可以是C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基。根据本专利技术第一方面所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中所述的C1-7烃基可以选自但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、C5支链烷基、己基、C6支链烷基、庚基、环庚基、C7支链烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基；所述的C3-7环烃基可以选自但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基；所述的C5-20芳基或杂芳基可以选自但不限于吡啶基、吡咯基、苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基。根据本专利技术第一方面所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中所述的C1-7烃基、C3-7环烃基、C5-20芳基或杂芳基的取代基可以选自但不限于卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基，所述的卤素选自氟、氯或溴。根据本专利技术第一方面所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物例如水合物。根据本专利技术第一方面所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，在一个实施方案中，所述的R1选自甲基、乙基；R2、R3、R4、R5分别独立地为氢；R7选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。根据本专利技术第一方面所述的式I所示的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物选自下列的化合物：1-(环丙甲酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环丙甲酰基)-3(R)-甲基-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-乙酰基-3(S)-甲基-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-丙酰基-3(S)-甲基-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(异丙酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环丁甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的4?(取代苄基)?1(2H)?2，3?二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中，R1选自取代或未取代的C1?7烃基，取代或未取代的C3?7环烃基；R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、取代或未取代的C1?7烃基，取代或未取代的C3?7环烃基；R6为?C(O)R7，R7选自取代或未取代的C1?7烃基、取代或未取代的C5?20芳基或杂芳基，取代或未取代的C3?7环烃基，其中所述的C1?7烃基是C1?7烷基、C2?7烯基、C2?7炔基；所述的C3?7环烃基是C3?7环烷基、C3?7环烯基、C3?7环炔基；任选地，所述的C1?7烃基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、C5支链烷基、己基、C6支链烷基、庚基、环庚基、C7支链烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基；任选地，所述的C3?7环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基；任选地，所述的C5?20芳基或杂芳基为吡啶基、吡咯基、苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基；任选地，所述的C1?7烃基、C3?7环烃基、C5?20芳基或杂芳基的取代基选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基氨基，所述的卤素选自氟、氯或溴。FDA0000122284450000011.tif...

【技术特征摘要】
1.式I所示的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自取代或未取代的C1-7烃基；R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基；R6为-C(O)R7，R7选自取代或未取代的C1-7烃基、取代或未取代的C3-7环烃基，其中所述的C1-7烃基是C1-7烷基；所述的C3-7环烃基是C3-7环烷基，所述的C1-7烃基、C3-7环烃基的取代基选自卤素、羟基、氨基，所述的卤素选自氟、氯或溴。2.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的C1-7烃基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、C5支链烷基、己基、C6支链烷基、庚基、C7支链烷基。3.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的C3-7环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。4.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的C1-7烃基、C3-7环烃基的取代基选自卤素、羟基，所述的卤素选自氟、氯或溴。5.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐。6.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自为甲基、乙基；R2、R3、R4、R5分别独立地为氢；R7选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。7.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物选自下列的化合物：1-(环丙甲酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环丙甲酰基)-3(R)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-乙酰基-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-丙酰基-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(异丙酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环丁甲酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环戊甲酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环己甲酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(三氟乙酰基)-3(S)-甲基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪；1-(环丙甲酰基)-3(S)-乙基-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。8.权利要求1-6任一项所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物的制备方法，其包括以下步骤：a)由2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)苯甲酸合成中间体III；b)中间体III在适宜酸存在下，脱除Boc保护基生成中间体IV；c)中间体IV与适宜的酰氯、酸酐、活性酰胺或活性酯或者在适宜的偶联系统中与相应的羧酸类化合物反应得目标化合物式I；其中，R选自-Cl或R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1-6任一项中所述。9.如权利要求8所述的4-(取代苄基)-1(2H)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶翼，范传文，高源，张登科，严守升，赵红兵，杨莹莹，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：