抑制间变性淋巴瘤激酶的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑化合物制造技术

式（I）的化合物是间变性淋巴瘤激酶的有用的抑制剂。式（I）的化合物具有下面的结构，其中，变量的定义在说明书中提供。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的激酶活性的化合物，以及包含抑制ALK的化合物的组合物。该化合物和组合物可以用于治疗由ALK调节的疾病或病症(如癌症)，并可以用于治疗神经性障碍(如抑郁)，在治疗患有表达改变的ALK的癌症或与ALK表达相关的癌症的患者上尤其有用。例如，该化合物和组合物在治疗对于ALK融合蛋白EML4-ALK和/或NPM-ALK或具有在ALK蛋白中激酶活化点突变以及在染色体2p23p上的ALK基因座的扩增为阳性的癌症尤其有用。
技术介绍
ALK是在各物种中间存在的受体酪氨酸激酶，在发育的胚胎中神经组织的生长和分化中起关键性作用。该受体属于胰岛素受体超家族(superfamily),最初被鉴定为在间变性大细胞淋巴瘤(退行性大细胞淋巴瘤，ALCL)中具有组成性激酶活性的一种新的细胞内融合蛋白的成员。Bischof, D.等，“Role of the Nucleophosmin (NPM) Portion ofthe Non-Hodgkin's Lymphoma-Associated NPM-Anaplastic Lymphoma Kinase FusionProtein in Oncogenesis,，，Molecular and Cellular Biology.17，2312-2325 (1997)；Pulford, K.等，“The Emerging Normal and Disease-Related Roles of AnaplasticLymphoma Kinase, ^Cell Mol Life Sc1.61，2939-2953 (2004)。之后的研究已经在扩散的大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增多症、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌症、结直肠癌症、以及非小细胞肺癌症中鉴定了 ALK融合蛋白。Morris, S.W.等,“Fusion of aKinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin’s Lymphoma，，，Science (New York, N.Y.263, 1281-1284(1994)) ；Lawrence, B.等，“TPM3-ALK andTPM4-ALK Oncogenes in Inflammatory Myofibroblastic Tumors, ”The American Journalof Pathology.157，377-384 (2000) ；Touriol,C.等，“Further Demonstration of theDiversity of Chromosomal Changes Involving2p23in ALK-Positive Lymphoma:2CasesExpressing ALK Kinase Fused to CLTCL(Clathrin Chain Polypeptide-Like), ^Blood.95,3204-3207(2000) ；Soda, M.等，“Identification of the Transforming EML4-ALKFusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer,，，Nature.448，561-566 (2007) ；Lin, E.等，“Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, andNon-Small Cell Lung Cancers,，，Mol Cancer Res.7，1466-1476 (2009)。此外，近期在神经母细胞瘤中已经描述了 ALK的活化点突变、以及基因组DNA扩增和过表达。Mosse, Y.P.等，“Identification of ALK as a Major Familial Neuroblastoma PredispositionGene, ” Nature.455，930-935(2008)。利用免疫染色和其他方法，已发现60-80%的ALCL是ALK融合阳性的。Morris, S.W.等，“Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, inNon-Hodgkin，s Lymphoma”，Science(New York, N.Y.263, 1281-1284(1994)) ；Ladanyi, M.等，“Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for the K1-1AnaplasticLarge Cell Lymphoma-Associated t(2 ；5)Translocation in Hodgkin's Disease,，，TheAmerican Journal of Pathology.145,1296-1300(1994)。ALK 阳性 ALCL 细胞表达细胞表面蛋白⑶30,并表现细胞毒性T细胞或零表型(空表型，null phenotype)o现在将这种淋巴瘤实体正式归类为NHL的WHO分类中的‘ALK阳性ALCL’。更近来，在非小细胞肺癌症患者(NSCLC)的亚群中已经鉴定出ALK。在2006年，患有NSCLC患者的基因分析致使发现在棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4)与间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因之间的新的融合基因。EML4-ALK的致瘤活性需要EML4内的N端卷曲螺旋区，该区导致组成性二聚化，从而活化该融合蛋白。Soda，M.等,“Identification of theTransforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer, Mature.448, 561-566(2007)。因为EML4和ALK基因是以相反的方向紧密地对应至人染色体2的相同短臂上，包含两个基因的小染色体倒位可能是产生基因融合的潜在机制，这确实被FISH和基因组PCR分析两者所证明。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供了式I的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.05 US 61/371,0411.一种式I的化合物、或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物:2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，X是N。3.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，X是CR4。4.根据权利要求3所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，R4是-H。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，R3是- H。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z选自-OMe或-NH-环己基；或者未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基基团。7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、喷哚基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、异噻唑基、或硫代吗啉基基团。8.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻唑 基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或哌啶基基团。9.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z是未取代的或取代的苯基或吡啶基。10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z选自11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Z选自12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的环庚基、环己基、环戊基、环丁基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、或双环[2.1.1]己基。13.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的环己基。14.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的金刚烷基。15.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的环丁基。16.根据权利要求12所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是未取代的或取代的哌啶基。17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y选自18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y选自19.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y选自20.根据权利要求19所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中，Y是21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药用盐、其互变异构体、所述互变异构体的药用盐、上述任一种的立体异构体、或它们的混合物，其中W选自-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH2OH,-Ch2OCH2CH2OCH3>-OCH2CH2OH,-OCH2CH2OMe,-Wj、-CH2T、-0W’、-OCH2T、-OCH2CH2W，、-OCH2CH2CH2WJ、-NHWj、-NHCH2T、-NHCH2CH2WJ、-NHCH2CH2CH2W’、或-W，-C (=0) ;其中如果W’存在，则选自包含选自N、O、和S的I或2个杂原子的3-10元杂环基；C6-C1(I芳基；或包含独立地选自N、O、或S的1、2、3、或4个杂原子的5-10元杂芳基；其中所述3-10元杂环基W’基团可以是单环的或双环的，并且进一步地，其中所述3-10元杂环基、所述C6-Cltl芳基、或所述5-10元杂芳基r基团是未取代的或用独立地选自以下各项的1、2、3、或4个取代基取代的:_F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烧基、-CH(CF3) (OH)、-(C1-C4)亚烧基-NH2、-(C1-C4)亚烧基-NH-(C1-C4)亚烧基-CF3> -C (=0) NH2> -SO2...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·M·博埃齐奥，艾伦·C·程，德博拉·肖凯特，理查德·T·刘易斯，米凯莱·H·波塔什曼，卡琳娜·罗梅罗，约翰·C·施特尔瓦根，道格拉斯·A·惠廷顿，
申请(专利权)人：安美基公司，
类型：
国别省市：